Rodríguez begon zijn professionele voetbalcarrière in 2006 bij het Colombiaanse Envigado Fútbol Club, dat in de op een na hoogste divisie van Colombia speelde. In 2007 promoveerde James Rodríguez samen met de club. In 2008 tekende hij bij het ArgentijnseBanfield, waar hij op 7 februari 2009 zijn debuut maakte. Hij maakte zijn eerste doelpunt voor die club op 27 februari tegen Rosario. In de strijd om de Copa Libertadores 2010 maakte Rodríguez vijf doelpunten in zeven wedstrijden. In anderhalf jaar tijd was Rodríguez goed voor tien goals en zeven assists in vijftig wedstrijden.
Op 6 juli 2010 tekende James Rodríguez een contract bij FC Porto. Porto betaalde ruim vijf miljoen euro voor zeventig procent van de rechten van de speler. Hij tekende een contract voor vier jaar met een opstapclausule van dertig miljoen euro. Later verkocht Porto nog eens tien procent van zijn rechten op de speler aan derden. Op 18 juli speelde hij zijn eerste wedstrijd voor Porto tegen Ajax in een vriendschappelijke wedstrijd. Hij scoorde direct bij dit debuut. Op 16 oktober maakte hij in de beker tegen Nacional zijn officiële debuut voor Porto. In november verkocht Porto 35 procent extra van Rodríguez' transferrechten aan Gol Football Luxembourg, S.A.R.L. voor tweeënhalf miljoen euro.
Op 15 december 2010 maakte Rodríguez zijn eerste Europese doelpunt in een duel in de Europa League tegen CSKA Sofia (3–1). Op 1 mei 2011 was hij in de competitie tegen Vitória goed voor een hattrick aan assists. Op 17 mei kocht Porto de overige 30% transferrechten van Convergence Capital Partners B.V. voor 2,25 miljoen euro. Op 13 juni tekende Rodríguez een nieuw contract voor vijf jaar, dat nu een opstapclausule van vijfenveertig miljoen euro bevatte, na een seizoen waarin hij goed was voor zes goals en achttien assists in 32 wedstrijden en de Europa League won door in de finale SC Braga te verslaan. Bovendien won hij met Porto ook de competitie en de Portugese voetbalbeker. In de finale tegen Vitória was Rodríguez de man of the match met drie goals en één assist in een 6-2 overwinning.
In zijn tweede seizoen was hij onmiskenbaar basisspeler. Hij scoorde dertien doelpunten in de competitie en werd opnieuw Portugees landskampioen. In het seizoen 2012/2013 kreeg Rodríguez rugnummer 10 toebedeeld. Na zes speeldagen in het nieuwe seizoen had hij drie doelpunten en vier assists achter zijn naam, waarvan twee op zijn ploegmaat en mede-international Jackson Martínez. Dat seizoen werd hij voor de derde keer kampioen van Portugal. In de Champions League maakte Rodríguez dat seizoen het enige doelpunt in de thuiswedstrijd tegen de Franse grootmacht Paris Saint-Germain. Een paar dagen later schoot hij een strafschop raak tegen aartsrivaal Sporting CP. Porto won met 2–0. Rodríguez won tweemaal op een rij de SJPF Player of the Month award. In de met 3–2 gewonnen CL-wedstrijd tegen Dinamo Kiev gaf hij de assist voor het doelpunt van Jackson Martínez. In totaal speelde Rodríguez 108 wedstrijden voor FC Porto, waarin hij goed was voor 32 goals en 42 assists.
AS Monaco
Op 24 mei 2013 werd bekend dat AS Monaco een akkoord had bereikt met Porto over de aankoop van Rodríguez en zijn ploeggenoot João Moutinho. Monaco betaalde het bedrag van zeventig miljoen euro aan FC Porto voor beide spelers. Rodríguez tekende een contract voor vijf seizoenen en kreeg het rugnummer 10. Op 10 augustus debuteerde hij tegen Girondins de Bordeaux voor AS Monaco. Op 30 november scoorde hij tegen Stade Rennes zijn eerste doelpunt. Dat seizoen speelde 38 wedstrijden, waarin hij tienmaal scoorde en veertien assists gaf.
Real Madrid
Na een succesvol WK 2014 tekende Rodríguez op 22 juli tekende een zesjarig contract bij Real Madrid. De Spaanse club zou naar verluidt tachtig miljoen euro betaald hebben voor de Colombiaan en hem zeven miljoen euro per jaar gaan betalen. Op 12 augustus maakte hij tegen Sevilla zijn debuut en won hij direct de UEFA Super Cup. Op 16 september scoorde hij in zijn eerste Champions League-wedstrijd namens Real tegen FC Basel zijn eerste doelpunt voor Real. In zijn eerste seizoen was hij bij 35 doelpunten betrokken (zeventien goals, achttien assists): een persoonlijk record.
Rodríguez was nooit een vaste basisklant en raakte ontevreden bij Real Madrid. De aanstelling van Zinédine Zidane als hoofdtrainer, halverwege zijn tweede seizoen, deed hem echter goed. De Fransman rouleerde zijn team voortdurend en stelde zo ook de reservespelers tevreden. In zijn derde seizoen bij Real Madrid won Rodríguez zowel de Primera Division als de Champions League. Een seizoen later won Rodríguez opnieuw de Champions League, maar in beide finales kwam hij zelf niet aan spelen toe.
Bayern München
Real Madrid verhuurde James Rodríguez in juli 2017 voor twee jaar aan Bayern München. Dat bedong daarbij een optie tot koop. De Colombiaan kwam hier te spelen onder Carlo Ancelotti, die eerder ook zijn trainer was bij Real Madrid. Op 9 september maakte hij tegen 1899 Hoffenheim zijn debuut voor Bayern. Op 19 september was hij tegen Schalke 04 goed voor zijn eerste goal en assist. Hij bereikte met Bayern de halve finale van de Champions League, waarin Real Madrid hem uitschakelde.
Ook bij Bayern was hij geen vaste basisklant. In twee seizoenen kwam hij tot 67 wedstrijden, waarin hij goed was voor vijftien goals en twintig assists. Bayern maakte vervolgens geen gebruik van de optie tot koop, waarna hij terugkeerde bij Real Madrid. Daar maakte Zidane in het seizoen 2019/20 slechts acht keer gebruik van hem in de competitie. In totaal speelde hij 125 wedstrijden voor Real Madrid (37 goals, 42 assists).
Everton
In september 2020 tekende James verrassend een tweejarig contract bij Everton, dat naar verluidt circa 22 miljoen euro betaalde voor de middenvelder. Op 13 september maakte hij tegen Tottenham Hotspur zijn debuut in Engeland. Een week later was hij tegen West Bromwich Albion goed voor zijn eerste goal en assist in het shirt van Everton. Op 3 oktober scoorde hij twee goals en gaf hij één assist tegen Brighton & Hove Albion. Door drie afzonderlijke kuitblessures kwam Rodríguez dat seizoen maar tot 27 wedstrijden voor Everton, waarin hij zes goals scoorde en negen assists gaf.
Al-Rayyan
In september 2021 vertrok James naar Al-Rayyan in Qatar, dat acht miljoen euro voor hem neerlegde. Daar speelde hij een jaar en kwam hij tot zestien wedstrijden. Hij liep bijna één-op-één wat betreft goalcontributies, want hij scoorde vijf goals en gaf zeven assists.
Olympiakos
Op 15 september 2022 sloot Rodríguez zich transfervrij aan bij Grieks kampioen Olympiakos. Daar kwam hij onder meer oud-ploeggenoot Marcelo tegen. Hij maakte op drie dagen later tegen Aris zijn debuut voor Olympiakos. Zijn eerste goal volgde op 17 oktober tegen PAOK Saloniki. Rodríguez was op 13 februari 2023 tegen Panetolikos goed voor twee goals en een assist, maar viel geblesseerd uit. Op 13 april 2023 werd het contract van James ontbonden, vier dagen nadat hij zijn laatste wedstrijd had gespeeld. Hij kwam tot vijf goals en zes assists namens Olympiakos.
São Paulo
Eind juli 2023 tekende James een tweejarig contract bij São Paulo, uitkomend in de Braziliaanse Série A. Op 13 augustus maakte hij tegen Flamengo zijn debuut. Op 21 september scoorde hij tegen Fortaleza zijn eerste doelpunt. Hij speelde slechts 22 wedstrijden voor de Braziliaanse club en kwam daarin tot twee goals en vier assists. Na een jaar verliet hij de Braziliaanse club alweer.
Rayo Vallecano
Na een succesvolle Copa América en zijn contractontbinding in Brazilië keerde Rodríguez terug op de Europese voetbalvelden. Hij tekende een contract voor één seizoen bij het SpaanseRayo Vallecano. Op 16 september maakte hij tegen Osasuna als invaller zijn debuut. Toch zou hij slechts twee keer in de basis staan en slechts zeven wedstrijden spelen, waarna hij na een halfjaar al weer mocht vertrekken bij Rayo Vallecano.
Club León
Hij tekende vervolgens in januari 2025 transfervrij bij het MexicaanseClub León. Daar was hij direct aanvoerder en speelde hij in vier maanden tijd twintig wedstrijden voor de club. Hij zou uiteindelijk een jaar spelen voor Club León en daarin komen tot vijf goals en negen assists in 34 wedstrijden.
Minnesota United
In februari 2026 tekende Rodríguez bij zijn zevende club in zeven jaar tijd. Hij tekende voor een halfjaar bij Minnesota United, waar hij zich kon voorbereiden op het WK 2026, dat ook in de Verenigde Staten zou worden gespeeld. Hij speelde acht wedstrijden en gaf twee assists. In juli liep zijn contract weer af.
In 2007 maakte Rodríguez deel uit van Colombia –17 op het Zuid-Amerikaans kampioenschap onder 17 jaar. Hij maakte eveneens deel uit van de Colombiaanse selectie die in 2011 deelnam aan het wereldkampioenschap voetbal onder 20 in eigen land. Daar verloor de ploeg van bondscoach Eduardo Lara in de kwartfinale van de latere nummer drie Mexico (3–1).
Op 29 september 2011 werd hij voor het eerst opgeroepen voor de Colombiaanse nationale ploeg. Op 11 oktober 2011 maakte hij zijn debuut tegen Bolivia. Hij werd tot man van de wedstrijd verkozen, mede dankzij een assist op Radamel Falcao in de laatste minuut, waardoor Colombia met 1–2 kon winnen. Zijn eerste doelpunt voor Colombia maakte Rodríguez tegen Peru. In de WK-kwalificatiewedstrijd tegen Uruguay gaf Rodríguez twee assists. Colombia won overtuigend met 4–0. Tegen Chili maakte Rodríguez een doelpunt met een langeafstandsschot van dertig meter afstand. Colombia versloeg Chili in eigen huis en zette een grote stap richting WK-kwalificatie.
WK 2014
In mei 2014 werd Rodríguez door bondscoach José Pékerman opgenomen in de selectie voor het wereldkampioenschap voetbal in Brazilië. Rodríguez was een van de uitblinkers tijdens de eindronde. De aanvallende middenvelder werd topscorer met zes doelpunten. Zijn doeltreffende uithaal in het duel met Uruguay in de achtste finales werd naderhand verkozen tot mooiste treffer van het toernooi. Na Pelé, die in 1958 als zeventienjarige zes keer scoorde, was Rodríguez de op een na jongste maker van minimaal zes goals op één WK-eindronde. De laatste die vijfmaal op rij scoorde op een WK, was de Peruviaan Teófilo Cubillas op de WK's van 1970 (vier duels op rij gescoord) en 1978 (één wedstrijd, één treffer).
Op 14 november was Rodríguez tegen Verenigde Staten voor het eerst aanvoerder van Colombia. Hij was ook aanvoerder tijdens de kwartfinale van de Copa América 2015 tegen Argentinië, dat op strafschoppen won. Rodríguez scoorde de eerste strafschop, maar zag vervolgens landgenoten Luis Muriel, Camilo Zúñiga en Jeison Murillo missen. Een jaar later tijdens de Copa América Centenario was Rodríguez de vaste aanvoerder geworden. Hij leidde zijn land na een derde plek door in de troostfinale Verenigde Staten te verslaan.
WK 2018
Bondscoach Pékerman nam Rodríquez eveneens mee naar het WK 2018 in Rusland. De Colombianen werden hierop in de achtste finales uitgeschakeld door Engeland (3-4), nadat beide teams in de reguliere speeltijd waren bleven steken op 1-1. Colombia trad in dit duel aan zonder Rodríquez, die te veel last had van een zwelling in zijn kuit. Hij kwam wel in de alle drie groepsduels in actie voor zijn vaderland.
Rodríquez speelde mee tijdens de Copa América 2019, waarin Colombia opnieuw slechts de kwartfinale haalde, maar miste de editie van 2021. Tijdens de Copa América 2024 haalde Rodríguez als aanvoerder voor het eerst sinds 2001, toen Colombia de enige titel ooit pakte, de finale. Daarin was Argentinië te sterk, door een doelpunt van Lautaro Martínez in de verlenging.
WK 2026
Nadat Colombia het WK 2022 had moeten missen, werd het in 2025 derde in de kwalificatie voor het WK 2026. Rodríguez ging als captain mee en speelde alle vijf de wedstrijden voor de uitschakeling in de achtste finale tegen Zwitserland. Die wedstrijd speelde Rodríguez zijn 131'ste interland, waarmee hij teamgenoot David Ospina, die als ongebruikte tweede doelman mee was dat toernooi, voorbijging als recordinternational van Colombia.
Colombia
