Donanemab (nazwa handlowa Kisunla, oznaczenie rozwojowe LY3002813) – humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, opracowane przez przedsiębiorstwo Eli Lilly and Company, stosowane w leczeniu wczesnej, objawowej postaci choroby Alzheimera. Wiąże się z określoną postacią amyloidu beta obecną w blaszkach amyloidowych, ułatwiając ich usuwanie z mózgu. Lek podaje się we wlewach dożylnych.
W badaniach klinicznych donanemab spowalniał pogarszanie się funkcji poznawczych i zdolności wykonywania codziennych czynności w porównaniu z placebo. Nie wykazano, aby przywracał utracone funkcje poznawcze. Znaczenie kliniczne obserwowanego spowolnienia pogarszania się stanu pacjentów pozostaje przedmiotem dyskusji. Istotnym ograniczeniem leczenia jest ryzyko obrzęku i krwawień mózgowych, wykrywanych w badaniu rezonansu magnetycznego.
Mechanizm działania
Donanemab rozpoznaje amyloid beta zmodyfikowany przez obecność piroglutaminianu przy trzeciej reszcie aminokwasowej łańcucha peptydowego. Jest to postać białka występująca w dojrzałych złogach amyloidowych. Związanie przeciwciała z blaszką amyloidową sprzyja usuwaniu złogów przez mikroglej, między innymi na drodze fagocytozy.
Zmniejszenie ilości złogów amyloidu w mózgu stanowi potwierdzone działanie biologiczne donanemabu. Nie jest ono jednak równoznaczne z poprawą pamięci ani z zahamowaniem wszystkich procesów neurodegeneracyjnych występujących w chorobie Alzheimera.
Zastosowanie medyczne
W Unii Europejskiej donanemab jest wskazany u dorosłych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lub łagodnym otępieniem spowodowanym chorobą Alzheimera, u których potwierdzono obecność patologii amyloidowej. Europejskie wskazanie obejmuje osoby nieposiadające allelu ε4 genu apolipoproteiny E (APOE) albo posiadające jedną jego kopię (heterozygoty). Nie obejmuje osób mających dwie kopie allelu APOE ε4 (homozygot), u których zagrożenie powikłaniami naczyniowymi jest większe.
Przed kwalifikacją do leczenia konieczne jest ustalenie statusu APOE ε4 i wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu w ciągu sześciu miesięcy przed rozpoczęciem terapii. Donanemab podaje się we wlewie dożylnym co cztery tygodnie. Podczas terapii przeprowadza się kontrolne badania MRI, w tym przed drugą, trzecią, czwartą i siódmą dawką. Zgodnie z europejską informacją o leku czas leczenia nie powinien przekraczać 18 miesięcy; możliwe jest wcześniejsze zakończenie leczenia po stwierdzeniu dostatecznego zmniejszenia ilości złogów amyloidowych w badaniu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).
W Unii Europejskiej lek jest przeciwwskazany między innymi u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo, z niekontrolowanymi zaburzeniami krzepnięcia, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym oraz z określonymi zmianami krwotocznymi lub innymi nieprawidłowościami stwierdzonymi w MRI mózgu. Terapia wymaga nadzoru zespołu doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu choroby Alzheimera oraz powikłań związanych z przeciwciałami antyamyloidowymi.
Badania kliniczne i skuteczność
W badaniach fazy I, prowadzonych od 2013 r., oceniano bezpieczeństwo, tolerancję i wpływ donanemabu na ilość amyloidu w mózgu. W badaniu fazy II TRAILBLAZER-ALZ, którego wyniki opublikowano w 2021 r., uczestniczyło 257 osób z wczesną chorobą Alzheimera. Stwierdzono redukcję blaszek amyloidowych i różnicę na korzyść donanemabu w pomiarze pogarszania się funkcji poznawczych i funkcjonowania codziennego.
W randomizowanym badaniu fazy III TRAILBLAZER-ALZ 2 uczestniczyło 1736 pacjentów z wczesną objawową chorobą Alzheimera. Głównym punktem końcowym była zmiana wyniku zintegrowanej skali oceny choroby Alzheimera (Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale, iADRS), obejmującej funkcje poznawcze i sprawność w codziennym życiu. Po 76 tygodniach w grupie z małym lub umiarkowanym nasileniem patologii białka tau wynik iADRS pogorszył się średnio o 6,02 punktu u leczonych donanemabem i o 9,27 punktu u osób otrzymujących placebo. Odpowiadało to względnemu spowolnieniu progresji mierzonej tą skalą o 35,1%. W całej badanej populacji różnica wyniosła 2,92 punktu iADRS, co odpowiadało względnemu spowolnieniu o 22,3%. Różnice były istotne statystycznie.
Podawane wartości procentowe opisują różnicę w tempie pogarszania się wyników skali w okresie badania; nie oznaczają odzyskania utraconych funkcji poznawczych ani takiego samego zmniejszenia ryzyka wystąpienia otępienia.
Przegląd systematyczny Cochrane z 2026 r., obejmujący 17 badań z udziałem 20 342 osób, ocenił skuteczność całej grupy przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw amyloidowi beta, w tym donanemabu. Autorzy stwierdzili, że po około 18 miesiącach leczenia średni wpływ tych leków na pogarszanie się funkcji poznawczych i nasilenie otępienia jest znikomy, a wpływ na codzienne funkcjonowanie co najwyżej niewielki. Ich zdaniem usuwanie złogów amyloidowych nie przekłada się na klinicznie istotne korzyści w analizowanej populacji. Wniosek ten odnosi się do całej grupy leków uwzględnionych w przeglądzie, a nie wyłącznie do donanemabu.
Działania niepożądane
Najważniejszym zagrożeniem podczas stosowania donanemabu są nieprawidłowości obrazowe związane z amyloidem (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA). Wyróżnia się:
ARIA-E – obrzęk mózgu lub wysięki związane z gromadzeniem płynu;
ARIA-H – drobne krwawienia mózgowe lub odkładanie produktów rozpadu krwi, w tym hemosyderyny.
W badaniu TRAILBLAZER-ALZ 2 co najmniej jeden rodzaj ARIA stwierdzono u 36,8% osób otrzymujących donanemab i u 14,9% otrzymujących placebo. ARIA-E występowało odpowiednio u 24,0% i 2,1% uczestników, a ARIA-H u 31,4% i 13,6%. Objawowe ARIA-E rozpoznano u 6,1% osób leczonych donanemabem i u 0,1% otrzymujących placebo. Trzy zgony w grupie otrzymującej donanemab uznano w publikacji badania za związane z leczeniem.
Większość zmian ARIA przebiega bezobjawowo, ale mogą wystąpić ból głowy, splątanie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, nudności, trudności w chodzeniu lub napady padaczkowe. Niektóre przypadki prowadzą do ciężkich powikłań neurologicznych, a nawet zgonu. Częstość ARIA rośnie wraz z liczbą kopii allelu APOE ε4. Ryzyko jest także powiązane z wcześniejszymi zmianami krwotocznymi widocznymi w MRI.
Do innych działań niepożądanych należą ból głowy, reakcje podczas wlewu (m.in. dreszcze, nudności, wymioty, zaczerwienienie i zmiany ciśnienia tętniczego) oraz reakcje nadwrażliwości, niekiedy ciężkie.
Historia i status rejestracyjny
Donanemab opracowano w przedsiębiorstwie Eli Lilly and Company pod oznaczeniem LY3002813. Badania kliniczne prowadzono od 2013 r., a wyniki kluczowego badania fazy III opublikowano w 2023 roku.
2 lipca 2024 r. Agencja Żywności i Leków (FDA) dopuściła preparat Kisunla do stosowania w Stanach Zjednoczonych. 23 października 2024 r. lek uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w Wielkiej Brytanii, z ograniczeniem wskazania do osób posiadających jedną kopię APOE ε4 lub nieposiadających tego allelu.
W marcu 2025 r. Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków początkowo zarekomendował odmowę dopuszczenia preparatu do obrotu z powodu niekorzystnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Po ponownej ocenie w lipcu 2025 r. CHMP wydał opinię pozytywną dla węższej grupy pacjentów. 24 września 2025 r. donanemab uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu ważne na obszarze całej Unii Europejskiej.
Koszt leczenia
W chwili dopuszczenia donanemabu do obrotu w Stanach Zjednoczonych w 2024 r. producent określił katalogowy koszt dwunastomiesięcznej kuracji na około 32 tys. dolarów amerykańskich. Koszt zależy od długości terapii i nie obejmuje wszystkich dodatkowych wydatków związanych z diagnostyką, infuzjami oraz monitorowaniem bezpieczeństwa.
12345Sims J.R. i in..Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial.„JAMA”.330(6),s.512–527,2023. DOI: 10.1001/jama.2023.13239. PMID: 37459141.(ang.).
123Nonino F. i in..Amyloid-beta-targeting monoclonal antibodies for people with mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer's disease.„Cochrane Database of Systematic Reviews”,s.CD016297,2026. DOI: 10.1002/14651858.CD016297.(ang.).
