Lekanemab

Wskazania do stosowania

W Unii Europejskiej lekanemab jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z wczesną chorobą Alzheimera, obejmującą:

• łagodne zaburzenia poznawcze spowodowane chorobą Alzheimera;
• łagodne otępienie w przebiegu choroby Alzheimera.

Zgodnie z europejską charakterystyką produktu leczniczego leczenie można rozpocząć wyłącznie u pacjentów z potwierdzoną patologią beta-amyloidową, którzy nie posiadają allelu APOE ε4 lub posiadają jedną jego kopię.

Potwierdzenie patologii amyloidowej może być oparte na badaniu PET lub odpowiednich biomarkerach oznaczanych w płynie mózgowo-rdzeniowym. Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest również oznaczenie genotypu APOE oraz wykonanie rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu.

Lekanemab nie jest przeznaczony do leczenia umiarkowanego ani ciężkiego otępienia w przebiegu choroby Alzheimera. Leczenie nie prowadzi do wyleczenia choroby ani odzyskania utraconych funkcji poznawczych.

Dawkowanie

W Unii Europejskiej lekanemab podawany jest dożylnie w dawce 10 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Infuzja trwa około jednej godziny.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu choroby Alzheimera, z zapewnionym dostępem do MRI oraz możliwości postępowania w przypadku powikłań neurologicznych.

Stan poznawczy pacjenta należy oceniać mniej więcej co sześć miesięcy. Leczenie należy zakończyć w przypadku progresji choroby do stadium umiarkowanego otępienia. Można również rozważyć jego zakończenie, jeżeli pacjent nie odnosi korzyści z terapii.

Badanie CLARITY AD

Podstawowym badaniem rejestracyjnym lekanemabu było CLARITY AD, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne III fazy, którego wyniki opublikowano w 2023 roku w czasopiśmie „The New England Journal of Medicine”.

W badaniu uczestniczyło 1795 pacjentów w wieku od 50 do 90 lat, z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lub łagodnym otępieniem spowodowanym chorobą Alzheimera. U wszystkich uczestników potwierdzono obecność patologii beta-amyloidowej.

Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej lekanemab w dawce 10 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie lub do grupy otrzymującej placebo. Leczenie prowadzono przez 18 miesięcy.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku w skali Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB), służącej do oceny nasilenia zaburzeń poznawczych i funkcjonalnych. Wynik mieści się w zakresie od 0 do 18 punktów, przy czym wyższa wartość oznacza większe nasilenie zaburzeń.

Po 18 miesiącach średnie pogorszenie wyniku CDR-SB wyniosło:

• 1,21 punktu w grupie otrzymującej lekanemab;
• 1,66 punktu w grupie placebo.

Różnica między grupami wyniosła −0,45 punktu (95% CI: od −0,67 do −0,23; p < 0,001). Odpowiadało to względnemu zmniejszeniu pogorszenia wyniku skali o około 27%.

Statystycznie istotne różnice na korzyść lekanemabu odnotowano również w innych skalach, w tym ADAS-cog14 i ADCS-MCI-ADL. W badaniach PET stwierdzono znaczące zmniejszenie obciążenia mózgu beta-amyloidem.

Wyniki w populacji objętej europejskim wskazaniem

Europejska Agencja Leków oceniła skuteczność lekanemabu również w podgrupie uczestników badania CLARITY AD, którzy nie posiadali allelu APOE ε4 lub posiadali tylko jedną jego kopię. Podgrupa ta obejmowała 1521 pacjentów.

Po 18 miesiącach średnie pogorszenie wyniku CDR-SB wyniosło:

• 1,22 punktu u pacjentów otrzymujących lekanemab;
• 1,76 punktu u pacjentów otrzymujących placebo.

Różnica wyniosła zatem 0,54 punktu na korzyść lekanemabu. Wyniki pozostałych miar skuteczności były zasadniczo zgodne z wynikami CDR-SB.

Ograniczenie wskazania do osób niebędących homozygotami APOE ε4 wynikało przede wszystkim z różnic w ryzyku działań niepożądanych. EMA uznała, że w tej populacji stosunek korzyści do ryzyka jest korzystniejszy niż w całej populacji badania.

Znaczenie kliniczne wyników

Chociaż w badaniu CLARITY AD wykazano statystycznie istotne spowolnienie pogarszania funkcji poznawczych, bezwzględna różnica między grupami była niewielka.

Względna redukcja pogorszenia wyniku CDR-SB o 27% nie oznacza poprawy funkcji poznawczych o 27% ani takiego samego zmniejszenia ryzyka rozwoju otępienia. W obu grupach obserwowano dalszą progresję zaburzeń poznawczych.

Znaczenie kliniczne różnicy wynoszącej 0,45 punktu pozostaje przedmiotem dyskusji. Wynik ten jest mniejszy niż część proponowanych progów minimalnej klinicznie istotnej różnicy dla CDR-SB, przy czym interpretacja zależy od stadium choroby i zastosowanej metody oceny.

Ograniczeniem badania jest także 18-miesięczny czas obserwacji, utrudniający ocenę długoterminowego wpływu leczenia na samodzielność pacjentów, konieczność opieki instytucjonalnej oraz długość życia.

Przeglądy systematyczne

W przeglądzie systematycznym Cochrane opublikowanym w kwietniu 2026 roku oceniono skuteczność i bezpieczeństwo przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko beta-amyloidowi w leczeniu łagodnych zaburzeń poznawczych oraz łagodnego otępienia w przebiegu choroby Alzheimera.

Analiza objęła 17 randomizowanych badań klinicznych z udziałem 20 342 uczestników, dotyczących siedmiu różnych przeciwciał antyamyloidowych, w tym lekanemabu.

Autorzy stwierdzili, że przeciwciała antyamyloidowe prawdopodobnie powodują bardzo niewielkie lub żadne istotne klinicznie zmiany w zakresie funkcji poznawczych i nasilenia otępienia po 18 miesiącach leczenia. Korzyści dotyczące codziennego funkcjonowania pacjentów oceniono jako niewielkie lub nieobecne.

Jednocześnie wykazano zwiększone ryzyko nieprawidłowości w obrazowaniu mózgu związanych z amyloidem. Autorzy uznali, że skuteczne usuwanie beta-amyloidu z mózgu nie wydaje się przekładać na klinicznie istotne korzyści w analizowanej populacji.

Wnioski te odnoszą się do całej badanej grupy przeciwciał antyamyloidowych, nie zaś wyłącznie do lekanemabu. Poszczególne preparaty różnią się właściwościami farmakologicznymi, skutecznością usuwania amyloidu i profilem działań niepożądanych.

Nieprawidłowości w obrazowaniu mózgu związane z amyloidem

Najważniejszym zagrożeniem związanym ze stosowaniem lekanemabu są nieprawidłowości w obrazowaniu mózgu związane z amyloidem (ang. amyloid-related imaging abnormalities, ARIA).

Wyróżnia się dwa podstawowe typy:

• ARIA-E – obrzęk naczyniopochodny mózgu lub wysięki;
• ARIA-H – zmiany krwotoczne związane z odkładaniem hemosyderyny, obejmujące mikrokrwawienia i powierzchowną syderozę.

Zmiany ARIA zwykle pojawiają się we wczesnej fazie leczenia i często przebiegają bezobjawowo. Mogą jednak powodować bóle głowy, splątanie, zaburzenia widzenia, zawroty głowy, nudności, trudności w chodzeniu lub napady padaczkowe. W rzadkich przypadkach mogą prowadzić do poważnych, zagrażających życiu powikłań neurologicznych, w tym zgonu.

Częstość działań niepożądanych

W populacji badania CLARITY AD odpowiadającej europejskiemu wskazaniu do stosowania lekanemabu zaobserwowano następujące częstości wybranych powikłań:

Wartości są zaokrąglone i dotyczą pacjentów nieposiadających APOE ε4 lub będących heterozygotami APOE ε4. Poszczególne kategorie nie są rozłączne.

W badaniu CLARITY AD obejmującym pełną populację uczestników częstość ARIA-E w grupie otrzymującej lekanemab wyniosła 12,6%. Wyższa wartość wynika między innymi z uwzględnienia pacjentów homozygotycznych pod względem APOE ε4, u których ryzyko ARIA jest znacznie większe.

Do innych często obserwowanych działań niepożądanych należą reakcje związane z infuzją, występujące u około 26% pacjentów otrzymujących lekanemab, oraz bóle głowy.

Znaczenie genotypu APOE

Ryzyko ARIA zależy od obecności allelu ε4 genu APOE. W badaniu CLARITY AD częstość ARIA-E u leczonych lekanemabem wyniosła w przybliżeniu:

• 5% u osób bez allelu APOE ε4;
• 11% u heterozygot APOE ε4;
• 33% u homozygot APOE ε4.

U homozygot częściej występowały również objawowe i ciężkie postacie ARIA, dlatego grupa ta nie została objęta europejskim wskazaniem do stosowania lekanemabu.

Zmiany objętości mózgu

W badaniach klinicznych przeciwciał antyamyloidowych obserwowano zmiany objętości struktur mózgowych oceniane za pomocą MRI.

Metaanaliza opublikowana w 2023 roku w czasopiśmie „Neurology” wykazała, że niektóre terapie przeciwamyloidowe, w tym lekanemab, wiązały się ze zwiększoną utratą objętości mózgu lub szybszym powiększaniem komór mózgowych w porównaniu z placebo.

Znaczenie tych zmian nie zostało jednoznacznie wyjaśnione. Jedną z proponowanych interpretacji jest zjawisko tzw. pseudoatrofii, polegające na zmniejszeniu objętości mózgu związanym z usuwaniem złogów amyloidowych lub zmianami zawartości płynu, bez odpowiadającej mu utraty neuronów.

Nie ustalono jednak, w jakim stopniu obserwowane zmiany są wynikiem usuwania amyloidu, a w jakim mogą odzwierciedlać uszkodzenie tkanki nerwowej.

Przeciwwskazania

Zgodnie z europejską charakterystyką produktu leczniczego lekanemab jest przeciwwskazany między innymi u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub substancje pomocnicze;
• z nieodpowiednio kontrolowanymi zaburzeniami krzepnięcia;
• otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe;
• z określonymi zmianami w MRI mózgu, wskazującymi na zwiększone ryzyko krwawienia;
• z więcej niż czterema mikrokrwawieniami mózgowymi;
• z powierzchowną syderozą lub obrzękiem naczyniopochodnym;
• z innymi zmianami sugerującymi mózgową angiopatię amyloidową.

Ze względu na ryzyko krwawienia szczególną ostrożność należy zachować przy podejrzeniu udaru mózgu. Objawy ARIA-E mogą przypominać objawy udaru niedokrwiennego. Przed zastosowaniem leczenia trombolitycznego należy uwzględnić możliwość wystąpienia ARIA.

Monitorowanie za pomocą MRI

Przed rozpoczęciem leczenia wymagane jest wykonanie MRI mózgu w celu oceny istniejących zmian naczyniowych i krwotocznych. Badanie wyjściowe powinno być aktualne, wykonane w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających rozpoczęcie terapii.

Zgodnie z europejskim harmonogramem monitorowania, zaktualizowanym we wrześniu 2025 roku, kolejne badania MRI należy wykonywać:

• przed 3. infuzją;
• przed 5. infuzją;
• przed 7. infuzją;
• przed 14. infuzją.

Badania powinny być wykonywane w odpowiednim czasie przed planowanym podaniem leku, a ich wyniki oceniane przed kontynuowaniem terapii.

Zmiana harmonogramu została wprowadzona po analizie danych dotyczących ciężkich, w tym śmiertelnych przypadków ARIA-E występujących na wczesnym etapie leczenia. Wcześniejszy schemat przewidywał pierwsze kontrolne MRI dopiero przed piątą infuzją.

W razie pojawienia się objawów mogących wskazywać na ARIA konieczna jest dodatkowa ocena kliniczna i obrazowa. W zależności od rodzaju i nasilenia zmian leczenie może zostać czasowo przerwane lub trwale zakończone.

Program kontrolowanego dostępu

W Unii Europejskiej wprowadzono program kontrolowanego dostępu do lekanemabu, mający zapewnić stosowanie leku wyłącznie u odpowiednio zakwalifikowanych pacjentów oraz przestrzeganie procedur monitorowania bezpieczeństwa.

Program obejmuje między innymi materiały edukacyjne dla personelu medycznego, listy kontrolne dotyczące ryzyka ARIA oraz karty informacyjne dla pacjentów.

Podmiot odpowiedzialny został również zobowiązany do prowadzenia dodatkowych badań bezpieczeństwa, w tym wykorzystania ogólnoeuropejskiego rejestru pacjentów leczonych lekanemabem.

Postępowanie rejestracyjne

25 lipca 2024 roku Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków wydał negatywną opinię dotyczącą dopuszczenia lekanemabu do obrotu w szerokiej populacji pacjentów z wczesną chorobą Alzheimera. Uznano, że wielkość korzyści klinicznych nie równoważy wystarczająco ryzyka poważnych działań niepożądanych.

Po ponownym rozpatrzeniu wniosku, 14 listopada 2024 roku CHMP zarekomendował dopuszczenie leku do obrotu w zawężonym wskazaniu, obejmującym pacjentów bez allelu APOE ε4 lub posiadających jedną jego kopię. W lutym 2025 roku, po rozpatrzeniu dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa, podtrzymano pozytywną opinię.

15 kwietnia 2025 roku Komisja Europejska wydała pozwolenie na dopuszczenie lekanemabu do obrotu na terenie Unii Europejskiej.

Decyzja nie oznaczała automatycznego objęcia leku refundacją. Zasady finansowania i organizacji leczenia pozostają przedmiotem decyzji poszczególnych państw członkowskich.

Ocena efektywności kosztowej

Istotnym ograniczeniem szerszego stosowania lekanemabu są koszty leku oraz towarzyszącej terapii diagnostyki, infuzji, monitorowania MRI i postępowania w przypadku powikłań.

W Wielkiej Brytanii National Institute for Health and Care Excellence (NICE) przeprowadził ocenę kliniczną i ekonomiczną lekanemabu. W projekcie rekomendacji wskazano, że pomimo udokumentowanego spowolnienia pogarszania wyników skal poznawczych korzyści zdrowotne są stosunkowo niewielkie, a koszty terapii wysokie.

Szacowane wskaźniki efektywności kosztowej przekraczały poziom uznawany przez NICE za akceptowalny dla rutynowego finansowania ze środków brytyjskiego publicznego systemu ochrony zdrowia. W projekcie nie rekomendowano zatem rutynowego stosowania leku finansowanego przez NHS.

W Unii Europejskiej decyzje dotyczące refundacji podejmowane są na poziomie krajowym. Samo dopuszczenie lekanemabu do obrotu nie przesądza o jego dostępności w poszczególnych systemach ochrony zdrowia.