Wybrany ponownie w listopadzie tegoż roku i następnie na trzy kolejne dwuletnie kadencje (zasiada w Izbie od 13 września 1939 do 3 stycznia 1949
W Izbie, jak i wcześniej, jako polityk stanowy, popierał gorąco politykę prezydenta Franklina D. Roosevelta i ogólnie prezentował poglądy bardziej amerykański liberalne
Senat Stanów Zjednoczonych
Nie ubiegał się o ponowny wybór do izby w 1948, ale został wybrany do Senatu, gdzie zasiadał od 3 stycznia 1949.
W Senacie zasłynął z czasem jako przewodniczący komisji ds. przestępczości zorganizowanej (komisja Kefauvera), którą gorliwie zwalczał.
Jego komitet prowadził także śledztwa w sprawie związków niektórych polityków (jak Harold G. Hoffman, były gubernator New Jersey)
Wybierany do Senatu ponownie w latach 1954 oraz 1960.
W 1956 odmawia, jako jeden z trzech demokratycznych senatorów z Południa, podpisania dokumentu znanego jako Southern Manifesto, który krytykował politykę desegragacji rasowej. Pozostałymi, którzy nie podpisali, byli lider większości z Teksasu i przyszły prezydent Lyndon B. Johnson oraz drugi senator z Tennessee, Albert Gore senior.
Ponownie próbował uzyskać nominację w 1956, ale i tym razem zwyciężył Stevenson.
Stevenson oświadczył wówczas, iż zaakceptuje każdego kandydata na wiceprezydenta, jakiego wybiorą delegacji na konwencję. Kefauver zdobył nominację na „osobę numer dwa”, pokonując niewielką liczbą głosów senatora Johna F. Kennedy’ego z Massachusetts (którego po cichu wspierał sam Stevenson). I tym razem tandem demokratyczny (Stevenson-Kefauver) przegrał z republikanami (Eisenhower-Nixon).
Kefauver ponownie był wymieniany jako potencjalny kandydat do nominacji w 1960, ale nie podjął większych starań o zdobycie nominacji.
Śmierć
Kefauver doznał w sali Senatu masywnego zawału serca dnia 8 sierpnia 1963 w czasie gorącej dyskusji na temat podboju kosmosu. Mimo udzielenia natychmiastowej pomocy zmarł niebawem podczas snu w szpitalu United States Navy w Bethesdzie (Maryland).