Urodził się 18 października 1938 roku w Raleigh. Studia ukończył w 1959 roku w Wake Forest College. Doktorat uzyskał w 1962 roku na Uniwersytecie Princeton (promotorem jego rozprawy zatytułowanej On Certain Homogeneous Complex Manifolds był Donald C. Spencer(inne języki)).
Po doktoracie Griffiths związał się z Uniwersytetem Kalifornijskim w Berkeley, gdzie pracował do 1967 roku. W latach 1967–1972 był zatrudniony na Uniwersytecie Princeton, skąd przeniósł się na Uniwersytet Harvarda. W 1983 roku został profesorem matematyki na Duke University. Po spędzeniu tam dziewięciu lat Griffiths został dyrektorem Institute for Advanced Study. Funkcję tę pełnił do końca 2003 roku, w 2004 przenosząc się na stanowisko profesora. W roku 2009 przeszedł na emeryturę i odtąd jest emerytowanym profesorem Institute for Advanced Study.
w 1961 roku poznał wybitnego matematyka chińskiego Shiing-shen Cherna, z którym utrzymywał przez ponad 40 lat kontakty naukowe i osobiste.
Nagrodę Wolfa otrzymał za prace nad wariacjami struktur Hodge'a i teorią okresów całek abelowych oraz za wkład w zespoloną geometrię różniczkową, a Medal Cherna za przełomowy i rewolucyjny rozwój metod transcendentalnych w geometrii zespolonej, w szczególności z zakresu teorii Hodge'a(inne języki) i okresów rozmaitości algebraicznych.
Griffiths poślubił Ann Lane Crittenden w 1958 roku, gdy był jeszcze studentem. Doczekali się dwójki dzieci, ale w 1967 roku para się rozstała. Rok później Griffiths ożenił się ponownie. Jego drugą żoną została Marian Folsom Jones, z którą mają dwie córki.
