CYP2D6

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CYP2D6
Estrutura da proteína CYP2D6.
Indicadores
Símbolo	CYP2D6
Entrez	1565
RefSeq	NM_000106
UniProt	P10635
Outros dados
Locus	Cr. 22
Estruturas disponíveis PDB 5tft, 5tfu, 4xry, 4xrz, 4xxs, 4wnt

Citocromo P450 2D6 é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene CYP2D6. CYP2D6 é expressa primariamente no fígado, mas apresenta também alta expressão em áreas do sistema nervoso central, incluindo a substância negra.

CYP2D6, é um membro do sistema de moonoxigenases citocromo P450 e é uma das enzimas mais importantes no metabolismo de xenobióticos no corpo. Em particular, a  CYP2D6 é responsável pelo metabolismo e eliminação de aproximadamente 25% das drogas utilizadas clinicamente por um processo chamado de O-demetilação. Essa enzima também metaboliza várias substâncias endógenas como hidroxitriptaminas e neuroesteroides.

Há uma variação considerável na eficiência e na quantidade de CYP2D6 produzida entra indivíduos. Sendo assim, para drogas que são metabolizadas por CYP2D6, certos indivíduos eliminarão essas drogas rapidamente (metabolizadores ultrarrápidos) enquanto outros o farão lentamente (metabolizadores lentos). Se uma droga é metabolizada muito rápida a sua eficácia pode ser diminuída, e, se ela é metabolizada muito lentamente, podem aparecer efeitos tóxicos. Dessa forma, a dosagem de uma droga pode precisar de ajuste, levando em consideração a velocidade do metabolismo por CYP2D6.

Além disso, outras drogas podem funcionar como inibidores da atividade da CYP2D6 ou indutores da expressão da enzima, o que pode levar a menor ou maior atividade, respectivamente. Se tal droga for tomada ao mesmo tempo com uma outra droga que seja um substrato de CYP2D6, a primeira pode afetar a taxa de eliminação da segunda através do processo de interação medicamentosa entre drogas.

Gene

O gene é localizado próximo a dois pseudogenes da citocromo P450 no cromossomo 22q13.1. Variantes de transcrição através de splicing alternativo  codificando diferentes isoformas já foram descritas para esse  gene.

Variabilidade genotípica/fenotípica

CYP2D6 apresenta a maior variabilidade fenotípica entre as CYPs, em grande parte devido a polimorfismos genéticos. O genótipo explica a função normal, reduzida ou não existente em diferentes sujeitos. Testes farmacogenômicos estão disponíveis atualmente para identificar pacientes com variações na CYP2D6 e têm sido usados cada vez mais na clínica. A função da CYP2D6 em qualquer sujeito particular pode ser descrita em uma das seguintes formas:

• metabolizador lento – pouca ou nenhuma função de CYP2D6
• metabolizador intermediários – apresenta taxa em algum lugar entre o lento e o extenso
• metabolizador extenso – função de CYP2D6 normal
• metabolizador ultrarrápido – expressa múltiplas cópias do gene da CYP2D6, possuindo função acima do normal

O fenótipo da CYP2D6 de pacientes é frequentemente determinado clinicamente através da administração de debrisoquina (um substrato seletivo de CYP2D6) e avaliação subsequente da concentração do metabólito no plasma (4-hidroxidebrisoquina).

O tipo de funcionalidade de CYP2D6 de um indivíduo pode influenciar a resposta individual a diferentes drogas metabolizadas por CYP2D6. a natureza do efeito  na resposta ao fármaco dependerá não só do tipo de função da CYP2D6 como também na  medida que o processamento da droga leva em uma substância com efeito similar, mais forte ou mais fraco que a original, ou sem efeito totalmente. Por exemplo, se a  CYP2D6 converte uma droga em um metabólito menos ativo, então os metabolizadores lentos possuirão uma resposta exagerada ao fármaco e efeitos adversos elevados. De forma inversa, se a CYP2D6 produz um metabólito mais ativo, os metabolizadores ultrarrápidos que terão uma resposta exagera e efeitos adversos intensos.

Bases genéticas da variabilidade

A base genética para variabilidade de metabolização é o  alelo CYP2D6, localizado no cromossomo 22. Indivíduos possuindo certas variações alélicas apresentarão função normal, aumentada ou não-existente dependendo da sequência do  DNA.

Fatores étnicos na variabilidade

Etnia é um fator na ocorrência da variabilidade deCYP2D6. A prevalência de metabolizadores lentos de CYP2D6 é de aproximadamente 6–10% em populações brancas, mas menor em outros grupos, como asiáticos (2%). Em Afro-americanos, a frequência de metabolizadores lentos é maior que em brancos. A ocorrência de metabolizadores CYP2D6 ultrarrápidos é maior aparentemente entre populações do Oriente Médio e norte-africanas.

Caucasianos de descendência europeia possuem predominatemente (~71%) o grupo funcional de alelos de CYP2D6, enquanto esses alelos representam apenas 50% dos alelos em populações de origem asiática.

Essa variabilidade se deve às diferenças na prevalências de diverso alelos de CYP2D6 nas populações - aproximadamente 10% dos brancos são metabolizadores intermediários devido à diminuição de função da CYP2D6 devido à presença do alelo não-funcionall CYP2D6*4 , enquanto aproximadamente 50% dos asiáticos possuem o alelo  com função diminuída CYP2D6*10 .

Ligantes

A seguir encontra-se uma tabela de substratos, indutores e inibidores de CYP2D6 selecionados. Nos casos em que classes de agentes são listadas, é possível que haja exceções pontuais.

Inibidores de CYP2D6 podem ser classificados em termos de potência como:

• Inibidores potentes que causam um aumento de pelo menos 5 vezes nos valores de AUC (Area Under the Curve) para concentração plasmática ou uma diminuição de mais de 80% na depuração plasmática.
• Inibidores moderados que causam pelo menos um aumento de 2 vezes nos valores de AUC, ou diminuição de 50-80% na depuração plasmática.
• Inibidores fracos que causam aumento no valor de AUC plasmático de  1,25 a 2 vezes ou diminuem a depuração plasmática em 20-50%.

Referências