Interleucina 1-beta

A interleucina 1-beta (IL-1β) é uma citocina pró-inflamatória central do sistema imunitário inato, codificada em humanos pelo gene IL1B no cromossoma 2 e sintetizada sobretudo por células mieloides, como macrófagos, monócitos e células dendríticas, após o reconhecimento de padrões moleculares de patogénios (PAMPs) ou de dano celular (DAMPs). Esta proteína é inicialmente produzida como um precursor biologicamente inativo de 31 kDa, denominado pró-IL-1β, que permanece acumulado no citoplasma até que estímulos secundários ativem o inflamassoma NLRP3; este complexo multiproteico recruta e ativa a enzima caspase 1, a qual processa a pró-IL-1β através de uma clivagem proteolítica precisa, gerando a forma madura, ativa e secretada de 17 kDa. Fora da célula, a IL-1β acopla-se ao recetor de tipo I da interleucina 1 (IL-1R1) e recruta a proteína acessória IL-1RAcP, formando um complexo heterotrimérico que dispara uma cascata de sinalização intracelular mediada pelas cinases IRAK e pelo fator TRAF6, culminando na translocação nuclear dos fatores de transcrição NF-κB e AP-1 para coordenar a expressão de mediadores inflamatórios como a IL-6, o TNF-α e a ciclo-oxigenase 2 (COX-2). A nível sistémico, a IL-1β atua como um potente pirogénio endógeno que estimula a síntese de prostaglandina E2 no endotélio do hipotálamo para elevar o ponto de regulação térmica e induzir febre, promove a hematopoiese, estimula os hepatócitos a secretar reagentes de fase aguda (como a proteína C reativa) e sobrerregula moléculas de adesão vascular (como ICAM-1 e VCAM-1) para recrutar leucócitos circulantes para os focos de lesão ou infeção. Embora essencial para a defesa contra agentes patogénicos, a sua produção descontrolada ou crónica é altamente citotóxica e impulsiona a patogénese de síndromes autoinflamatórias raras (como as síndromes periódicas associadas à criopirina ou CAPS) e de patologias multifatoriais prevalentes, incluindo a gota (por ativação do inflamassoma por cristais de urato monossódico), a artrite reumatoide, a diabetes do tipo 2, a doença de Alzheimer e a aterosclerose, além de favorecer o microambiente tumoral através da indução da angiogénese e de metástases. O bloqueio farmacológico direcionado desta via representa um dos maiores avanços da medicina biológica contemporânea, materializado no desenvolvimento de moléculas inovadoras como o anacinra (um antagonista recombinante do recetor IL-1R1), o rilonacept (uma proteína de fusão solúvel que sequestra a citocina) e o canaquinumabe (um anticorpo monoclonal humano altamente específico contra a IL-1β), que oferecem eficácia terapêutica robusta no controlo de doenças inflamatórias sistémicas graves e refratárias a tratamentos convencionais.

Referências