OLIG2 no Cancro
O OLIG2 é amplamente reconhecido pela sua importância na investigação do cancro, particularmente em tumores cerebrais e leucemia. O OLIG2 é universalmente expresso no glioblastoma e noutros gliomas difusos (astrocitomas, oligodendrogliomas e oligoastrocitomas), sendo um marcador diagnóstico positivo útil para estes tumores cerebrais. Embora no tecido cerebral normal o OLIG2 se expresse maioritariamente em oligodendrócitos e não em astrócitos maduros, no glioma do adulto, o OLIG2 expressa-se em níveis semelhantes tanto em astrocitomas de baixo grau quanto em oligodendrogliomas com mutação IDH1 ou IDH2, mas apresenta uma expressão menor no glioblastoma IDH-selvagem (wildtype). A sobre-expressão de OLIG2 é um bom marcador substituto para a mutação IDH com uma AUC de 0,90, mas tem um valor preditivo baixo (AUC = 0,55) para a co-deleção 1p/19q, uma alteração cromossómica que define a classe do oligodendroglioma. Na análise de sobrevivência, níveis mais elevados de ARNm de OLIG2 foram associados a uma melhor sobrevivência global, mas esta associação dependia inteiramente do estado da mutação IDH.
Em particular, o OLIG2 é expresso seletivamente num subgrupo de células de glioma que são altamente tumorigénicas, e demonstrou ser necessário para a proliferação de células de glioma humano implantadas no cérebro de ratinhos com imunodeficiência combinada grave (SCID).
Embora o mecanismo molecular por trás desta tumorigénese não seja totalmente claro, estudos recentes têm sido publicados apontando diversas evidências e potenciais papéis do OLIG2 na progressão do glioma. Acredita-se que o OLIG2 promova a proliferação de células estaminais neurais e células progenitoras ao opor-se à via da p53, o que contribui potencialmente para a progressão do glioma. Demonstrou-se que o OLIG2 reprime diretamente o efetor da via supressora de tumores p53, p21WAF1/CIP1, suprime a acetilação da p53 e impede a ligação da p53 a vários locais potenciadores (enhancers). Verificou-se ainda que a fosforilação do motivo de serina tripla no OLIG2 está presente em várias linhagens de glioma e é mais tumorigénica do que o estado não fosforilado. Num estudo utilizando a linhagem celular U12-1 para a expressão controlada de OLIG2, investigadores mostraram que o OLIG2 pode suprimir a proliferação de U12-1 através da transativação do gene p27Kip1 e pode inibir a motilidade da célula ao ativar a RhoA.
Além do glioma, o OLIG2 também está envolvido na leucemogénese. O gene Olig2 foi identificado pela primeira vez num estudo sobre leucemia linfoblástica aguda de células T, no qual a expressão do OLIG2 se encontrava elevada após uma translocação cromossómica t(14;21)(q11.2;q22). A sobre-expressão do OLIG2 foi posteriormente detetada em doenças malignas além do glioma e da leucemia, tais como linhagens celulares de cancro da mama, melanoma e carcinoma pulmonar não microcítico (CPNM). Também foi demonstrado que a regulação positiva do OLIG2, juntamente com o LMO1 e Notch1, ajuda a fornecer sinais de proliferação.
O OLIG2 também está associado à síndrome de Down, uma vez que se localiza no cromossoma 21, dentro ou perto da região crítica da síndrome de Down no braço longo. Acredita-se que esta região contribua para os defeitos cognitivos da síndrome de Down. O aumento substancial no número de neurónios inibitórios do prosencéfalo, frequentemente observado no ratinho Ts65dn (um modelo murino de trissomia 21), poderá levar a um desequilíbrio entre a excitação e a inibição, bem como a anomalias comportamentais. No entanto, a redução genética de OLIG2 e OLIG1 de três cópias para duas resgatou a superprodução de interneurónios, indicando o papel crucial do nível de expressão do OLIG2 na síndrome de Down. A associação entre o OLIG2 e doenças neurais (p. ex., esquizofrenia e doença de Alzheimer) está sob escrutínio, uma vez que vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) associados a estas doenças no OLIG2 foram identificados por trabalhos de associação de genoma completo.
O OLIG2 também desempenha um papel funcional na reparação neural. Estudos demonstraram que o número de células que expressam OLIG2 aumentou na lesão após uma lesão cortical por punção, apoiando o papel do OLIG2 na gliose reativa. O OLIG2 também foi implicado na geração de astrócitos reativos, possivelmente de uma forma de re-expressão transitória, mas os mecanismos ainda não são claros.
