Proteína transformadora RhoA

RHOA
Estruturas disponíveis
PDBPesquisa Human UniProt: PDBe RCSB
Identificadores
Nomes alternativosRHOA
IDs externosOMIM: 165390 HomoloGene: 68986 GeneCards: RHOA
Número EC3.6.5.2
Targeted by Drug
Viroporin 3a
Viroporin 3a
Wikidata
Ver/Editar Humano

Proteína transformadora RhoA, também conhecida como membro A da família de homólogos de Ras (RhoA), é uma proteína GTPase pequena na família Rho de GTPases [en] que em humanos é codificada pelo gene RHOA. Embora os efeitos da atividade de RhoA não sejam todos bem conhecidos, ela está associada principalmente à regulação do citoesqueleto, principalmente à formação de fibras de estresse de actina e contratilidade de actomiosina. Ela atua sobre vários efetores. Entre eles, ROCK1 [en] (proteína quinase 1 contendo bobina enrolada associada a Rho) e DIAPH1 [en] (Homólogo Diáfano 1, também conhecido como hDia1, homólogo a mDia1 em camundongos, diáfano em Drosophila) são os mais bem descritos. RhoA e as outras Rho GTPases fazem parte de uma família maior de proteínas relacionadas conhecida como superfamília Ras [en], uma família de proteínas envolvidas na regulação e tempo da divisão celular. RhoA é uma das Rho GTPases mais antigas, com homólogos presentes nos genomas há 1,5 bilhão de anos. Como consequência, RhoA está de alguma forma envolvida em muitos processos celulares que surgiram ao longo da evolução. RhoA é especificamente considerada um fator regulador proeminente em outras funções, como a regulação da dinâmica do citoesqueleto, transcrição, progressão do ciclo celular e transformação celular.

Estrutura

O gene específico que codifica RhoA, RHOA, está localizado no cromossomo 3 e consiste em quatro éxons, que também foi associado como um possível fator de risco para derrame aterotrombótico.

Semelhante a outras GTPases, RhoA apresenta uma inserção Rho em sua sequência primária no domínio GTPase. RhoA contém também quatro locais de inserção ou deleção com um subdomínio helicoidal extra; esses locais são característicos de muitas GTPases da família Rho. Mais importante ainda, RhoA contém duas regiões de comutação (switch), Switch I e Switch II, cujos estados conformacionais são modificados após a ativação ou inativação da proteína. Ambos os interruptores têm dobramento característico, correspondem a regiões específicas na bobina RhoA e são estabilizados uniformemente por ligações de hidrogênio. As conformações dos domínios Switch são modificadas dependendo da ligação de guanosina difosfato (GDP) ou trifosfato de guanosina (GTP) a RhoA. A natureza do nucleotídeo ligado e a subsequente modificação conformacional dos domínios Switch determina a capacidade de RhoA de se ligar ou não a proteínas parceiras.

As sequências primárias de proteínas dos membros da família Rho são quase idênticas, com o terminal N contendo a maior parte da codificação de proteína para ligação e hidrólise de GTP. O terminal C de RhoA é modificado via prenilação, ancorando a GTPase nas membranas, o que é essencial para seu papel no crescimento celular e organização do citoesqueleto. Aminoácidos-chave envolvidos na estabilização e regulação da hidrólise de GTP são conservados em RhoA como Gly14, Thr19, Phe30 e Gln63.

A localização correta das proteínas RhoA é fortemente dependente do terminal C; durante a prenilação, a ancoragem do grupo prenil é essencial para a estabilidade, inibição e síntese de enzimas e proliferação. RhoA é sequestrada por inibidores de dissociação (RhoGDIs) que removem a proteína da membrana, impedindo sua interação posterior com outros efetores a jusante.

Mecanismo de ativação

RhoA adquire estados conformacionais inativos ligados a GDP e ativos ligados a GTP; esses estados alternam entre os estados ativo e inativo através da troca de GDP para GTP (conduzida simultaneamente via fatores de troca de nucleotídeo de guanina e fator ativador de GTPase). RhoA é ativada principalmente por fatores de troca de nucleotídeo de guanina (GEFs) via fosforilação; devido à grande rede de fosforilação sobreposta, uma infinidade de GEFs é utilizada para permitir vias de sinalização específicas. Esses arranjos estruturais fornecem locais de interação que podem interagir com efetores e fatores de guanina para estabilizar e sinalizar a hidrólise de GTP. Os níveis de ativação de RhoA e GEFs associados são medidos usando ensaios de pull down de RhoA e GEF que usam Rhotekin e grânulos de RhoA G17A mutantes, respectivamente.

Participação em processos celulares

RhoA está principalmente envolvida nessas atividades: organização de actina, contratilidade de miosina, manutenção do ciclo celular, polarização morfológica celular, desenvolvimento celular e controle transcricional.

Organização de actina

RhoA é prevalente na regulação da forma celular, polaridade e locomoção via polimerização de actina, contratilidade de actomiosina, adesão celular e dinâmica de microtúbulos. Além disso, acredita-se que RhoA atue principalmente na parte traseira (uropode [en]) de células migratórias para promover o descolamento, semelhante ao processo de fixação e descolamento encontrado no mecanismo de adesão focal. As vias de transdução de sinal reguladas via RhoA ligam receptores da membrana plasmática à formação de adesão focal e à subsequente ativação de fibras de estresse de actina relevantes. RhoA estimula diretamente a polimerização de actina através da ativação de forminas relacionadas a diáfano, alterando estruturalmente os monômeros de actina para filamentos. As quinases ROCK [en] induzem a contratilidade baseada em actomiosina e fosforilam TAU e MAP2 envolvidas na regulação de miosinas e outras proteínas de ligação à actina para auxiliar na migração e descolamento celular. A ação concertada de ROCK e Dia é essencial para a regulação da polaridade celular e organização dos microtúbulos. RhoA também regula a integridade da matriz extracelular e a perda das correspondentes adesões célula-célula (principalmente junções aderentes e estreitas) necessárias para a migração epitelial. O papel de RhoA na mediação da transdução de sinal também é atribuído ao estabelecimento da polaridade tecidual em estruturas epidérmicas devido à sua polimerização de actina para coordenar o movimento vesicular; o movimento dentro dos filamentos de actina forma redes que se movem em conjunto com o movimento linear vesicular. Como resultado, mutações presentes nos genes de polaridade indicam que RhoA é crítica para a polaridade tecidual e movimento intracelular direcionado.

Desenvolvimento celular

RhoA é necessária para processos envolvendo desenvolvimento celular, alguns dos quais incluem crescimento, fechamento dorsal, formação óssea e miogênese. A perda da função de RhoA é frequentemente atribuída à falha na gastrulação e incapacidade de migração celular. Por extensão, RhoA demonstrou funcionar como um interruptor intermediário dentro do processo global mediado mecanicamente de comprometimento e diferenciação de células-tronco. Por exemplo, as células-tronco mesenquimais humanas e sua diferenciação em adipócitos ou osteócitos são resultados diretos do impacto de RhoA na forma celular, sinalização e integridade do citoesqueleto. A forma celular atua como a principal pista mecânica que impulsiona a atividade de RhoA e a atividade do efetor a jusante ROCK para controlar o comprometimento das células-tronco e a manutenção do citoesqueleto. As vias mediadas pelo fator de crescimento transformador [en] (TGF) que controlam a progressão e identidade tumoral também são frequentemente observadas como mecanismos dependentes de RhoA. O TGF-β1, um fator de crescimento supressor de tumor, é conhecido por regular o crescimento, diferenciação e transformação epitelial na tumorigênese. Em vez de bloquear o crescimento, o TGF-β1 ativa diretamente RhoA em células epiteliais enquanto bloqueia seu alvo a jusante, p160; como resultado, as vias dependentes de RhoA ativadas induzem a formação de fibras de estresse e subsequentes propriedades mesenquimais.

Controle transcricional

A RhoA ativada também participa na regulação do controle transcricional sobre outras vias de transdução de sinal via vários fatores celulares. As proteínas RhoA ajudam a potencializar a transcrição independente de fatores complexos ternários quando ativadas, enquanto modulam simultaneamente a atividade subsequente do sinal extracelular. Também foi demonstrado que RhoA media vias de sinalização induzidas por soro, LPA e AIF4, além de regular a transcrição do promotor c-fos, um componente-chave na formação do complexo ternário que produz os fatores séricos e ternários. A sinalização de RhoA e a modulação da polimerização de actina também regulam a expressão de Sox9 através do controle da atividade transcricional de Sox9. A expressão e atividade transcricional de Sox9 está diretamente ligada à perda da atividade de RhoA e ilustra como RhoA participa no controle transcricional da expressão de proteínas específicas.

Manutenção do ciclo celular

RhoA, bem como vários outros membros da família Rho, são identificados como tendo papéis na regulação do citoesqueleto e divisão celular. RhoA desempenha um papel fundamental na progressão do ciclo celular G1, principalmente através da regulação da expressão de ciclina D1 [en] e inibidores de quinase dependente de ciclina (p21 e p27). Essas vias de regulação ativam proteínas quinases, que subsequentemente modulam a atividade do fator de transcrição. RhoA suprime especificamente os níveis de p21 em linhas celulares normais e transformadas através de um mecanismo transcricional independente de p53, enquanto os níveis de p27 são regulados usando quinases efetoras associadas a Rho. A citocinese é definida pela contração baseada em actomiosina. Forminas relacionadas a diáfano dependentes de RhoA (DRFs) localizam-se no sulco de clivagem durante a citocinese enquanto estimulam a polimerização local de actina coordenando microtúbulos com filamentos de actina no local do anel contrátil de miosina. Diferenças na ligação do efetor distinguem RhoA entre outros homólogos de Ras relacionados GTPases. As integrinas podem modular a atividade de RhoA dependendo da composição da matriz extracelular e outros fatores relevantes. Da mesma forma, a estimulação de RhoA da atividade da quinase PKN2 regula a adesão célula-célula através da formação e desmontagem da junção apical. Embora RhoA seja mais facilmente reconhecida por suas contribuições únicas na contratilidade actina-miosina e formação de fibras de estresse, novas pesquisas também a identificaram como um fator-chave na mediação do pregueamento da membrana, formação de lamelas e bolhas de membrana (blebbing). A maior parte dessa atividade ocorre na borda principal das células durante a migração em coordenação com protrusões de membrana de carcinoma de mama.

Via RhoA

Moléculas agem em vários receptores, como NgR1, LINGO1 [en], p75 [en], TROY e outros receptores desconhecidos (por exemplo, por CSPGs), o que estimula RhoA. RhoA ativa ROCK (RhoA quinase) que estimula a quinase LIM, que então inibe cofilina, que reorganiza efetivamente o citoesqueleto de actina da célula. No caso de neurônios, a ativação dessa via resulta no colapso do cone de crescimento, inibindo, portanto, o crescimento e reparo de vias neurais e axônios. A inibição dessa via por seus vários componentes geralmente resulta em algum nível de remielinização melhorada. Após isquemia global, o oxigênio hiperbárico (pelo menos a 3 ATA) parece suprimir parcialmente a expressão de RhoA, além da proteína Nogo (Reticulon 4 [en]) e uma subunidade de seu receptor Ng-R. A via de sinalização MEMO1-RhoA-DIAPH1 desempenha um papel importante na estabilização dependente de ERBB2 de microtúbulos no córtex celular. Um estudo recente mostra que a sinalização RhoA-Rho quinase media dano cerebral induzido por trombina.

p75NTR serve como um regulador para a montagem de actina. O membro A da família de homólogos de Ras (RhoA) faz com que o citoesqueleto de actina se torne rígido, o que limita a mobilidade do cone de crescimento [en] e inibe o alongamento neuronal no sistema nervoso em desenvolvimento. p75NTR sem um ligante ligado ativa RhoA e limita a montagem de actina, mas a ligação de neurotrofina ao p75NTR pode inativar RhoA e promover a montagem de actina. p75NTR associa-se ao inibidor de dissociação de Rho GDP [en] (RhoGDI), e RhoGDI associa-se a RhoA. Interações com Nogo [en] podem fortalecer a associação entre p75NTR e RhoGDI. A ligação de neurotrofina ao p75NTR inibe a associação de RhoGDI e p75NTR, suprimindo assim a liberação de RhoA e promovendo o alongamento do cone de crescimento (inibindo a supressão de actina por RhoA).

Interações

Foi demonstrado que o RHOA interage com:

Significância clínica

Câncer

Dado que a sua superexpressão é encontrada em muitas malignidades, a atividade de RhoA tem sido ligada a várias aplicações no câncer devido ao seu envolvimento significativo em cascatas de sinalização do câncer. Sabe-se que fatores de resposta sérica (SRFs) medeiam receptores de andrógenos em células de câncer de próstata, incluindo papéis que variam desde a distinção entre próstata benigna e maligna até a identificação de doença agressiva. RhoA media a resposta a andrógenos desses genes SRF; como resultado, a interferência com RhoA demonstrou prevenir a regulação androgênica de genes SRF. Na aplicação, a expressão de RhoA é notavelmente maior em células de câncer de próstata malignas em comparação com células de próstata benignas, com expressão elevada de RhoA sendo associada a letalidade elevada e proliferação agressiva. Por outro lado, o silenciamento de RhoA diminuiu a viabilidade celular regulada por andrógenos e prejudicou a migração de células de câncer de próstata.

RhoA também foi encontrada hiperativada em células de câncer gástrico; em consequência, a supressão da atividade de RhoA reverteu parcialmente o fenótipo de proliferação de células de câncer gástrico através da regulação negativa da via RhoA-Diáfano 1 de mamífero. A doxorrubicina tem sido referida frequentemente como um medicamento anticancerígeno altamente promissor que também está sendo utilizado em tratamentos de quimioterapia; no entanto, como em quase todos os quimioterápicos, a questão da resistência ao medicamento permanece. Minimizar ou adiar essa resistência seria a dose necessária para erradicar o tumor, diminuindo assim a toxicidade do medicamento. A subsequente diminuição da expressão de RhoA também foi associada ao aumento da sensibilidade à doxorrubicina e à reversão completa da resistência à doxorrubicina em certas células; isso mostra a resiliência de RhoA como um indicador consistente de atividade anticancerígena. Além de promover a atividade de supressão tumoral, RhoA também tem impacto inerente sobre a eficácia de medicamentos em relação à funcionalidade do câncer e poderia ser aplicada a protocolos de terapia gênica em pesquisas futuras.

A expressão proteica de RhoA foi identificada como significativamente maior no tecido tumoral testicular do que no tecido não tumoral; a expressão de proteína para RhoA, ROCK-I, ROCK-II, Rac1 e Cdc42 foi maior em tumores de estágios mais avançados do que em estágios inferiores, coincidindo com maior metástase linfática e invasão em câncer do trato urinário superior. Embora tanto as proteínas RhoA quanto RhoC compreendam uma parte significativa das Rho GTPases que estão ligadas à promoção do comportamento invasivo de carcinomas de mama, atribuir funções específicas a esses membros individuais tem sido difícil. Usamos uma abordagem de interferência de RNA retroviral estável para gerar células de carcinoma de mama invasivo (células SUM-159) que carecem de expressão de RhoA ou RhoC. A análise dessas células nos permitiu deduzir que RhoA impede e RhoC estimula a invasão. Inesperadamente, essa análise também revelou uma relação compensatória entre RhoA e RhoC no nível tanto de sua expressão quanto de ativação, e uma relação recíproca entre a ativação de RhoA e Rac1. A Leucemia Mieloide Crônica (LMC), um distúrbio de células-tronco que impede o funcionamento correto das células mieloides, foi ligada à polimerização de actina. Proteínas sinalizadoras como RhoA regulam a polimerização da actina. Devido às diferenças nas proteínas exibidas entre neutrófilos normais e afetados, RhoA tornou-se o elemento-chave; experimentação adicional também mostrou que vias de inibição de RhoA previnem o crescimento global de células de LMC. Como resultado, RhoA tem potencial significativo como alvo terapêutico em técnicas de terapia gênica para o tratamento de LMC. Portanto, o papel de RhoA na proliferação de fenótipos de células cancerígenas é uma aplicação chave que pode ser aplicada a terapêuticas direcionadas ao câncer e ao desenvolvimento de produtos farmacêuticos.

Aplicações de medicamentos

Em junho de 2012, um novo candidato a medicamento chamado "Rhosin" foi sintetizado por pesquisadores do hospital infantil de Cincinnati, um medicamento com a plena intenção de inibir a proliferação do câncer e promover a regeneração de células nervosas. Este inibidor tem como alvo especificamente Rho GTPases para prevenir o crescimento celular relacionado ao câncer. Quando testado em células de câncer de mama, Rhosin inibiu o crescimento e o crescimento de esferas mamárias de maneira dependente da dose, funcionando como alvos para RhoA enquanto mantinha simultaneamente a integridade dos processos celulares normais e células mamárias normais. Esses resultados promissores indicam a eficácia geral de Rhosin na prevenção da proliferação do câncer de mama via direcionamento de RhoA.

Possível alvo para medicamentos contra asma e diabetes

As funções fisiológicas de RhoA foram ligadas à contração e migração de células que se manifestam como sintomas tanto na asma quanto no diabetes (por exemplo, limitação do fluxo de ar e hiper-responsividade, dessensibilização, etc.). Devido à sobreposição fisiopatológica de RhoA e Rho-quinase na asma, tanto RhoA quanto Rho-quinase tornaram-se novas moléculas-alvo promissoras para pesquisa farmacológica para desenvolver formas alternativas de tratamento para asma. Mecanismos de RhoA e Rho quinase foram ligados ao diabetes devido à expressão regulada positivamente de alvos em animais diabéticos tipo 1 e 2. A inibição desta via preveniu e melhorou as alterações patológicas nas complicações diabéticas, indicando que a via RhoA é um alvo promissor para o desenvolvimento terapêutico no tratamento do diabetes

Referências

  1. ↑ «Drogas que interagem fisicamente com Ras homolog gene family, member A, isoform CRA_a ver/editar referências no wikidata»
  2. ↑ «Drogas que interagem fisicamente com Ras homolog family member A ver/editar referências no wikidata»
  3. ↑ «Human PubMed Reference:»
  4. 1 2 Kiss C, Li J, Szeles A, Gizatullin RZ, Kashuba VI, Lushnikova T, et al. (1997). «Assignment of the ARHA and GPX1 genes to human chromosome bands 3p21.3 by in situ hybridization and with somatic cell hybrids». Cytogenetics and Cell Genetics. 79 (3–4): 228–30. PMID 9605859. doi:10.1159/000134729
  5. ↑ Oliyarnyk O, Renner W, Paulweber B, Wascher TC (Abril de 2005). «Interindividual differences of response to statin treatment cannot be explained by variations of the human gene for RhoA». Biochemical Genetics. 43 (3–4): 143–8. PMID 15932062. doi:10.1007/s10528-005-1507-0
  6. 1 2 Wheeler AP, Ridley AJ (Novembro de 2004). «Why three Rho proteins? RhoA, RhoB, RhoC, and cell motility». Experimental Cell Research. 301 (1): 43–9. PMID 15501444. doi:10.1016/j.yexcr.2004.08.012
  7. ↑ Ihara K, Muraguchi S, Kato M, Shimizu T, Shirakawa M, Kuroda S, et al. (Abril de 1998). «Crystal structure of human RhoA in a dominantly active form complexed with a GTP analogue». The Journal of Biological Chemistry. 273 (16): 9656–66. PMID 9545299. doi:10.1074/jbc.273.16.9656Acessível livremente
  8. ↑ Sajib MS, Zahra FT, Akwii RG, Mikelis CM (2021). «Identification of Rho GEF and RhoA Activation by Pull-Down Assays». Wound Regeneration. Col: Methods in Molecular Biology. 2193. [S.l.: s.n.] pp. 97–109. ISBN 978-1-0716-0844-9. PMID 32808262. doi:10.1007/978-1-0716-0845-6_10Acessível livremente
  9. ↑ Strutt DI, Weber U, Mlodzik M (Maio de 1997). «The role of RhoA in tissue polarity and Frizzled signalling». Nature. 387 (6630): 292–5. Bibcode:1997Natur.387..292S. PMID 9153394. doi:10.1038/387292a0
  10. ↑ McBeath R, Pirone DM, Nelson CM, Bhadriraju K, Chen CS (Abril de 2004). «Cell shape, cytoskeletal tension, and RhoA regulate stem cell lineage commitment». Developmental Cell. 6 (4): 483–95. PMID 15068789. doi:10.1016/S1534-5807(04)00075-9Acessível livremente
  11. ↑ Bhowmick NA, Ghiassi M, Bakin A, Aakre M, Lundquist CA, Engel ME, et al. (Janeiro de 2001). «Transforming growth factor-beta1 mediates epithelial to mesenchymal transdifferentiation through a RhoA-dependent mechanism». Molecular Biology of the Cell. 12 (1): 27–36. PMC 30565Acessível livremente. PMID 11160820. doi:10.1091/mbc.12.1.27
  12. ↑ Hill CS, Wynne J, Treisman R (Junho de 1995). «The Rho family GTPases RhoA, Rac1, and CDC42Hs regulate transcriptional activation by SRF». Cell. 81 (7): 1159–70. PMID 7600583. doi:10.1016/S0092-8674(05)80020-0Acessível livremente
  13. ↑ Kumar D, Lassar AB (Agosto de 2009). «The transcriptional activity of Sox9 in chondrocytes is regulated by RhoA signaling and actin polymerization». Molecular and Cellular Biology. 29 (15): 4262–73. PMC 2715793Acessível livremente. PMID 19470758. doi:10.1128/MCB.01779-08
  14. ↑ O'Connor K, Chen M (2013). «Dynamic functions of RhoA in tumor cell migration and invasion». Small GTPases. 4 (3): 141–7. PMC 3976970Acessível livremente. PMID 24025634. doi:10.4161/sgtp.25131
  15. ↑ Yiu G, He Z (Agosto de 2006). «Glial inhibition of CNS axon regeneration». Nature Reviews. Neuroscience. 7 (8): 617–27. PMC 2693386Acessível livremente. PMID 16858390. doi:10.1038/nrn1956
  16. ↑ Bradbury EJ, McMahon SB (Agosto de 2006). «Spinal cord repair strategies: why do they work?». Nature Reviews. Neuroscience. 7 (8): 644–53. PMID 16858392. doi:10.1038/nrn1964
  17. ↑ Karnezis T, Mandemakers W, McQualter JL, Zheng B, Ho PP, Jordan KA, et al. (Julho de 2004). «The neurite outgrowth inhibitor Nogo A is involved in autoimmune-mediated demyelination». Nature Neuroscience. 7 (7): 736–44. PMID 15184901. doi:10.1038/nn1261
  18. ↑ Bregman BS, Kunkel-Bagden E, Schnell L, Dai HN, Gao D, Schwab ME (Novembro de 1995). «Recovery from spinal cord injury mediated by antibodies to neurite growth inhibitors». Nature. 378 (6556): 498–501. Bibcode:1995Natur.378..498B. PMID 7477407. doi:10.1038/378498a0
  19. ↑ Zhou C, Li Y, Nanda A, Zhang JH (Setembro de 2003). «HBO suppresses Nogo-A, Ng-R, or RhoA expression in the cerebral cortex after global ischemia». Biochemical and Biophysical Research Communications. 309 (2): 368–76. Bibcode:2003BBRC..309..368Z. PMID 12951059. doi:10.1016/j.bbrc.2003.08.006
  20. ↑ Han X, Lan X, Li Q, Gao Y, Zhu W, Cheng T, et al. (Junho de 2016). «Inhibition of prostaglandin E2 receptor EP3 mitigates thrombin-induced brain injury». Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 36 (6): 1059–74. PMC 4908617Acessível livremente. PMID 26661165. doi:10.1177/0271678X15606462
  21. ↑ Yamashita T, Tucker KL, Barde YA (Novembro de 1999). «Neurotrophin binding to the p75 receptor modulates Rho activity and axonal outgrowth». Neuron. 24 (3): 585–93. PMID 10595511. doi:10.1016/s0896-6273(00)81114-9Acessível livremente
  22. ↑ Yamashita T, Tohyama M (Maio de 2003). «The p75 receptor acts as a displacement factor that releases Rho from Rho-GDI». Nature Neuroscience. 6 (5): 461–7. PMID 12692556. doi:10.1038/nn1045
  23. ↑ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, et al. (outubro de 2005). «Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network». Nature. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005Natur.437.1173R. PMID 16189514. doi:10.1038/nature04209
  24. ↑ Zhang B, Zheng Y (abril de 1998). «Regulation of RhoA GTP hydrolysis by the GTPase-activating proteins p190, p50RhoGAP, Bcr, and 3BP-1». Biochemistry. 37 (15): 5249–57. PMID 9548756. doi:10.1021/bi9718447
  25. ↑ Li R, Zhang B, Zheng Y (dezembro de 1997). «Structural determinants required for the interaction between Rho GTPase and the GTPase-activating domain of p190». The Journal of Biological Chemistry. 272 (52): 32830–5. PMID 9407060. doi:10.1074/jbc.272.52.32830Acessível livremente
  26. ↑ Zhang B, Chernoff J, Zheng Y (abril de 1998). «Interaction of Rac1 with GTPase-activating proteins and putative effectors. A comparison with Cdc42 and RhoA». The Journal of Biological Chemistry. 273 (15): 8776–82. PMID 9535855. doi:10.1074/jbc.273.15.8776Acessível livremente
  27. ↑ Wennerberg K, Forget MA, Ellerbroek SM, Arthur WT, Burridge K, Settleman J, et al. (julho de 2003). «Rnd proteins function as RhoA antagonists by activating p190 RhoGAP». Current Biology. 13 (13): 1106–15. Bibcode:2003CBio...13.1106W. PMC 6918695Acessível livremente. PMID 12842009. doi:10.1016/s0960-9822(03)00418-4
  28. ↑ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, et al. (2007). «Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry». Molecular Systems Biology. 3 (1). 89 páginas. PMC 1847948Acessível livremente. PMID 17353931. doi:10.1038/msb4100134
  29. ↑ Gajate C, Mollinedo F (março de 2005). «Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy». The Journal of Biological Chemistry. 280 (12): 11641–7. PMID 15659383. doi:10.1074/jbc.M411781200Acessível livremente
  30. ↑ Michaelson D, Silletti J, Murphy G, D'Eustachio P, Rush M, Philips MR (janeiro de 2001). «Differential localization of Rho GTPases in live cells: regulation by hypervariable regions and RhoGDI binding». The Journal of Cell Biology. 152 (1): 111–26. PMC 2193662Acessível livremente. PMID 11149925. doi:10.1083/jcb.152.1.111
  31. ↑ Gorvel JP, Chang TC, Boretto J, Azuma T, Chavrier P (janeiro de 1998). «Differential properties of D4/LyGDI versus RhoGDI: phosphorylation and rho GTPase selectivity». FEBS Letters. 422 (2): 269–73. Bibcode:1998FEBSL.422..269G. PMID 9490022. doi:10.1016/s0014-5793(98)00020-9
  32. ↑ Fauré J, Dagher MC (maio de 2001). «Interactions between Rho GTPases and Rho GDP dissociation inhibitor (Rho-GDI)». Biochimie. 83 (5): 409–14. PMID 11368848. doi:10.1016/s0300-9084(01)01263-9
  33. ↑ Rümenapp U, Blomquist A, Schwörer G, Schablowski H, Psoma A, Jakobs KH (outubro de 1999). «Rho-specific binding and guanine nucleotide exchange catalysis by KIAA0380, a dbl family member». FEBS Letters. 459 (3): 313–8. Bibcode:1999FEBSL.459..313R. PMID 10526156. doi:10.1016/s0014-5793(99)01270-3
  34. ↑ Suzuki N, Nakamura S, Mano H, Kozasa T (janeiro de 2003). «Galpha 12 activates Rho GTPase through tyrosine-phosphorylated leukemia-associated RhoGEF». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (2): 733–8. Bibcode:2003PNAS..100..733S. PMC 141065Acessível livremente. PMID 12515866. doi:10.1073/pnas.0234057100Acessível livremente
  35. ↑ Arthur WT, Ellerbroek SM, Der CJ, Burridge K, Wennerberg K (novembro de 2002). «XPLN, a guanine nucleotide exchange factor for RhoA and RhoB, but not RhoC». The Journal of Biological Chemistry. 277 (45): 42964–72. PMID 12221096. doi:10.1074/jbc.M207401200Acessível livremente
  36. 1 2 3 4 Riento K, Guasch RM, Garg R, Jin B, Ridley AJ (junho de 2003). «RhoE binds to ROCK I and inhibits downstream signaling». Molecular and Cellular Biology. 23 (12): 4219–29. PMC 156133Acessível livremente. PMID 12773565. doi:10.1128/mcb.23.12.4219-4229.2003
  37. ↑ Madaule P, Furuyashiki T, Reid T, Ishizaki T, Watanabe G, Morii N, Narumiya S (dezembro de 1995). «A novel partner for the GTP-bound forms of rho and rac». FEBS Letters. 377 (2): 243–8. Bibcode:1995FEBSL.377..243M. PMID 8543060. doi:10.1016/0014-5793(95)01351-2Acessível livremente
  38. ↑ Houssa B, de Widt J, Kranenburg O, Moolenaar WH, van Blitterswijk WJ (março de 1999). «Diacylglycerol kinase theta binds to and is negatively regulated by active RhoA». The Journal of Biological Chemistry. 274 (11): 6820–2. PMID 10066731. doi:10.1074/jbc.274.11.6820Acessível livremente
  39. ↑ Lutz S, Freichel-Blomquist A, Rümenapp U, Schmidt M, Jakobs KH, Wieland T (maio de 2004). «p63RhoGEF and GEFT are Rho-specific guanine nucleotide exchange factors encoded by the same gene». Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 369 (5): 540–6. PMID 15069594. doi:10.1007/s00210-004-0926-5
  40. 1 2 Mehta D, Ahmmed GU, Paria BC, Holinstat M, Voyno-Yasenetskaya T, Tiruppathi C, et al. (agosto de 2003). «RhoA interaction with inositol 1,4,5-trisphosphate receptor and transient receptor potential channel-1 regulates Ca2+ entry. Role in signaling increased endothelial permeability». The Journal of Biological Chemistry. 278 (35): 33492–500. PMID 12766172. doi:10.1074/jbc.M302401200Acessível livremente
  41. ↑ Cachero TG, Morielli AD, Peralta EG (junho de 1998). «The small GTP-binding protein RhoA regulates a delayed rectifier potassium channel». Cell. 93 (6): 1077–85. PMID 9635436. doi:10.1016/s0092-8674(00)81212-xAcessível livremente
  42. ↑ Neudauer CL, Joberty G, Macara IG (janeiro de 2001). «PIST: a novel PDZ/coiled-coil domain binding partner for the rho-family GTPase TC10». Biochemical and Biophysical Research Communications. 280 (2): 541–7. Bibcode:2001BBRC..280..541N. PMID 11162552. doi:10.1006/bbrc.2000.4160
  43. ↑ Hotta K, Tanaka K, Mino A, Kohno H, Takai Y (agosto de 1996). «Interaction of the Rho family small G proteins with kinectin, an anchoring protein of kinesin motor». Biochemical and Biophysical Research Communications. 225 (1): 69–74. Bibcode:1996BBRC..225...69H. PMID 8769096. doi:10.1006/bbrc.1996.1132
  44. ↑ Vignal E, Blangy A, Martin M, Gauthier-Rouvière C, Fort P (dezembro de 2001). «Kinectin is a key effector of RhoG microtubule-dependent cellular activity». Molecular and Cellular Biology. 21 (23): 8022–34. PMC 99969Acessível livremente. PMID 11689693. doi:10.1128/MCB.21.23.8022-8034.2001
  45. ↑ Gallagher ED, Gutowski S, Sternweis PC, Cobb MH (janeiro de 2004). «RhoA binds to the amino terminus of MEKK1 and regulates its kinase activity». The Journal of Biological Chemistry. 279 (3): 1872–7. PMID 14581471. doi:10.1074/jbc.M309525200Acessível livremente
  46. ↑ Christerson LB, Gallagher E, Vanderbilt CA, Whitehurst AW, Wells C, Kazempour R, et al. (agosto de 2002). «p115 Rho GTPase activating protein interacts with MEKK1». Journal of Cellular Physiology. 192 (2): 200–8. PMID 12115726. doi:10.1002/jcp.10125
  47. ↑ Pearlman A, Loke J, Le Caignec C, White S, Chin L, Friedman A, et al. (dezembro de 2010). «Mutations in MAP3K1 cause 46,XY disorders of sex development and implicate a common signal transduction pathway in human testis determination». American Journal of Human Genetics. 87 (6): 898–904. PMC 2997363Acessível livremente. PMID 21129722. doi:10.1016/j.ajhg.2010.11.003
  48. ↑ Quilliam LA, Lambert QT, Mickelson-Young LA, Westwick JK, Sparks AB, Kay BK, et al. (novembro de 1996). «Isolation of a NCK-associated kinase, PRK2, an SH3-binding protein and potential effector of Rho protein signaling». The Journal of Biological Chemistry. 271 (46): 28772–6. PMID 8910519. doi:10.1074/jbc.271.46.28772Acessível livremente
  49. 1 2 Flynn P, Mellor H, Palmer R, Panayotou G, Parker PJ (janeiro de 1998). «Multiple interactions of PRK1 with RhoA. Functional assignment of the Hr1 repeat motif». The Journal of Biological Chemistry. 273 (5): 2698–705. PMID 9446575. doi:10.1074/jbc.273.5.2698Acessível livremente
  50. ↑ Gebbink MF, Kranenburg O, Poland M, van Horck FP, Houssa B, Moolenaar WH (junho de 1997). «Identification of a novel, putative Rho-specific GDP/GTP exchange factor and a RhoA-binding protein: control of neuronal morphology». The Journal of Cell Biology. 137 (7): 1603–13. PMC 2137826Acessível livremente. PMID 9199174. doi:10.1083/jcb.137.7.1603
  51. ↑ Thodeti CK, Massoumi R, Bindslev L, Sjölander A (julho de 2002). «Leukotriene D4 induces association of active RhoA with phospholipase C-gamma1 in intestinal epithelial cells». The Biochemical Journal. 365 (Pt 1): 157–63. PMC 1222665Acessível livremente. PMID 12071848. doi:10.1042/BJ20020248
  52. ↑ Genth H, Schmidt M, Gerhard R, Aktories K, Just I (fevereiro de 2003). «Activation of phospholipase D1 by ADP-ribosylated RhoA». Biochemical and Biophysical Research Communications. 302 (1): 127–32. Bibcode:2003BBRC..302..127G. PMID 12593858. doi:10.1016/s0006-291x(03)00112-8
  53. ↑ Cai S, Exton JH (maio de 2001). «Determination of interaction sites of phospholipase D1 for RhoA». The Biochemical Journal. 355 (Pt 3): 779–85. PMC 1221795Acessível livremente. PMID 11311142. doi:10.1042/bj3550779
  54. ↑ Alberts AS, Bouquin N, Johnston LH, Treisman R (abril de 1998). «Analysis of RhoA-binding proteins reveals an interaction domain conserved in heterotrimeric G protein beta subunits and the yeast response regulator protein Skn7». The Journal of Biological Chemistry. 273 (15): 8616–22. PMID 9535835. doi:10.1074/jbc.273.15.8616Acessível livremente
  55. ↑ Vikis HG, Stewart S, Guan KL (abril de 2002). «SmgGDS displays differential binding and exchange activity towards different Ras isoforms». Oncogene. 21 (15): 2425–32. PMID 11948427. doi:10.1038/sj.onc.1205306Acessível livremente
  56. ↑ Nakazawa T, Watabe AM, Tezuka T, Yoshida Y, Yokoyama K, Umemori H, et al. (julho de 2003). «p250GAP, a novel brain-enriched GTPase-activating protein for Rho family GTPases, is involved in the N-methyl-d-aspartate receptor signaling». Molecular Biology of the Cell. 14 (7): 2921–34. PMC 165687Acessível livremente. PMID 12857875. doi:10.1091/mbc.E02-09-0623
  57. ↑ Nakamura T, Komiya M, Sone K, Hirose E, Gotoh N, Morii H, et al. (dezembro de 2002). «Grit, a GTPase-activating protein for the Rho family, regulates neurite extension through association with the TrkA receptor and N-Shc and CrkL/Crk adapter molecules». Molecular and Cellular Biology. 22 (24): 8721–34. PMC 139861Acessível livremente. PMID 12446789. doi:10.1128/mcb.22.24.8721-8734.2002
  58. ↑ Leung T, Chen XQ, Manser E, Lim L (outubro de 1996). «The p160 RhoA-binding kinase ROK alpha is a member of a kinase family and is involved in the reorganization of the cytoskeleton». Molecular and Cellular Biology. 16 (10): 5313–27. PMC 231530Acessível livremente. PMID 8816443. doi:10.1128/mcb.16.10.5313
  59. ↑ Fujisawa K, Fujita A, Ishizaki T, Saito Y, Narumiya S (setembro de 1996). «Identification of the Rho-binding domain of p160ROCK, a Rho-associated coiled-coil containing protein kinase». The Journal of Biological Chemistry. 271 (38): 23022–8. PMID 8798490. doi:10.1074/jbc.271.38.23022Acessível livremente
  60. ↑ Medley QG, Serra-Pagès C, Iannotti E, Seipel K, Tang M, O'Brien SP, Streuli M (novembro de 2000). «The trio guanine nucleotide exchange factor is a RhoA target. Binding of RhoA to the trio immunoglobulin-like domain». The Journal of Biological Chemistry. 275 (46): 36116–23. PMID 10948190. doi:10.1074/jbc.M003775200Acessível livremente
  61. ↑ Schmidt LJ, Duncan K, Yadav N, Regan KM, Verone AR, Lohse CM, et al. (Maio de 2012). «RhoA as a mediator of clinically relevant androgen action in prostate cancer cells». Molecular Endocrinology. 26 (5): 716–35. PMC 3355556Acessível livremente. PMID 22456196. doi:10.1210/me.2011-1130
  62. ↑ Zhang S, Tang Q, Xu F, Xue Y, Zhen Z, Deng Y, et al. (Abril de 2009). «RhoA regulates G1-S progression of gastric cancer cells by modulation of multiple INK4 family tumor suppressors». Molecular Cancer Research. 7 (4): 570–80. PMID 19372585. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0248Acessível livremente
  63. ↑ Doublier S, Riganti C, Voena C, Costamagna C, Aldieri E, Pescarmona G, et al. (Outubro de 2008). «RhoA silencing reverts the resistance to doxorubicin in human colon cancer cells». Molecular Cancer Research. 6 (10): 1607–20. PMID 18922976. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0251Acessível livremente
  64. ↑ Molli PR, Pradhan MB, Advani SH, Naik NR (Março de 2012). «RhoA: a therapeutic target for chronic myeloid leukemia». Molecular Cancer. 11 (1). PMC 3353160Acessível livremente. PMID 22443473. doi:10.1186/1476-4598-11-16Acessível livremente
  65. ↑ Shang X, Marchioni F, Sipes N, Evelyn CR, Jerabek-Willemsen M, Duhr S, et al. (Junho de 2012). «Rational design of small molecule inhibitors targeting RhoA subfamily Rho GTPases». Chemistry & Biology. 19 (6): 699–710. PMC 3383629Acessível livremente. PMID 22726684. doi:10.1016/j.chembiol.2012.05.009
  66. ↑ Kume H (2008). «RhoA/Rho-kinase as a therapeutic target in asthma». Current Medicinal Chemistry. 15 (27): 2876–85. PMID 18991642. doi:10.2174/092986708786242831
  67. ↑ Zhou H, Li YJ (Setembro de 2010). «RhoA/Rho kinase: a novel therapeutic target in diabetic complications». Chinese Medical Journal. 123 (17): 2461–6. PMID 21034566

Leitura adicional

Ligações externas