RHEB

Ativação do mTORC1

RHEB é vital na regulação do crescimento e progressão do ciclo celular devido ao seu papel na via de sinalização insulina/TOR/S6K. O Complexo 1 do Alvo Mecanicista da Rapamicina (mTORC1) [en] é uma serina/treonina quinase cuja ativação leva a cascatas de fosforilação dentro da célula que levam ao crescimento e proliferação celular. RHEB localiza-se no lisossomo para ativar mTORC1 e proteínas Rag7 localizam mTORC1 no lisossomo e no complexo Ragulator-Rag, permitindo que RHEB ative a proteína. RHEB atua como um ativador para mTORC1 em sua forma ligada a GTP, portanto, RHEB ligada a GTP ativa o crescimento e a proliferação celular dentro da célula.

Funções independentes de mTORC1

RHEB pode servir como um regulador para outras proteínas independentes de mTORC1. Por exemplo, RHEB é um ativador para a síntese de nucleotídeos ligando-se à carbamoil-fosfato sintetase 2, aspartato transcarbamoilase e di-hidroorotase (CAD), uma enzima necessária para a síntese de nucleotídeos de pirimidina de novo. Um pool aumentado de nucleotídeos dentro da célula pode levar ao aumento da proliferação celular. mTORC1 também é um regulador para CAD, então tanto RHEB quanto mTORC1 estão envolvidos com o controle do nível de nucleotídeos dentro da célula. A proteína quinase ativada por 5' adenosina-monofosfato (AMPK) também foi encontrada como um efetor para RHEB. AMPK é uma proteína quinase que inicia uma cascata de fosforilação levando à autofagia. Em estudos com ratos, RHEB ativa AMPK. RHEB também foi encontrada interagindo com efetores a montante na via mTOR. A fosfolipase D1 [en] (PLD1) está a montante na via mTOR e serve como um efetor positivo para mTORC1.

Outras funções

RHEB pode estar envolvida na plasticidade neural. Esta função é nova e não tipicamente associada às proteínas Ras. A deficiência de RHEB no prosencéfalo de embriões de camundongos está associada à diminuição da mielinização devido a uma diminuição de oligodendrócitos maduros.

Em estudos de camundongos knockout para RHEB, foi mostrado através de coloração hematoxilina-eosina que o desenvolvimento do coração é altamente prejudicado. Os miócitos cardíacos não crescem suficientemente em tamanho, indicando que a função mTOR de RHEB é necessária. Isso sugeriu que RHEB e a ativação da via mTOR são uma necessidade para o desenvolvimento cardíaco adequado em embriões de camundongos.

Diferenças da superfamília Ras

RHEB funciona de forma diferente em comparação com outras proteínas na superfamília Ras. Semelhante àquelas na superfamília Ras, a proteína tem atividade GTPase e alterna entre uma forma ligada a GDP e uma forma ligada a GTP, e a farnesilação da proteína é necessária para esta atividade. No entanto, ao contrário daquelas na superfamília Ras, a mudança conformacional ao alternar entre formas afeta apenas o switch I, enquanto o switch II permanece relativamente estável, devido à diferença na estrutura secundária. O Ras switch II forma uma longa estrutura α-helicoidal entre a alternância, enquanto o RHEB switch II adota uma conformação mais atípica permitindo novas funções. Tal conformação causa uma taxa intrínseca diminuída de hidrólise de GTP em comparação com RAS devido ao Asp65 catalítico na região do switch II de RHEB sendo bloqueado do sítio ativo.