Proteína associada à regulação do mTOR

RPTOR
Identificadores
Nomes alternativosRPTOR
IDs externosOMIM: 607130 HomoloGene: 80210 GeneCards: RPTOR
Doenças Geneticamente Relacionadas
obesidade
Targeted by Drug
indoximod
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A proteína associada a regulação de mTOR, também conhecida como raptor ou KIAA1303, é uma proteína adaptadora que em humanos é codificada pelo gene RPTOR. Dois mRNAs do gene foram identificados que codificam proteínas de 1335 (isoforma 1) e 1177 (isoforma 2) aminoácidos de comprimento.

Gene e expressão

O gene humano está localizado no cromossomo 17 humano com localização da banda citogênica em 17q25.3.

Localização

A RPTOR é altamente expressa no músculo esquelético e está um pouco menos presente no cérebro, pulmão, intestino delgado, rim e tecido placentário. A isoforma 3 é amplamente expressa e tem maior expressão na mucosa nasal e na hipófise. Os níveis mais baixos ocorrem no baço. Na célula, a RPTOR está presente no citoplasma, nos lisossomos e nos grânulos citoplasmáticos. A disponibilidade de aminoácidos determina o direcionamento da RPTOR para os lisossomos. Em células estressadas, a RPTOR associa-se com a SPAG5 [en] e acumula-se em grânulos de estresse, o que reduz significativamente a sua presença em lisossomos.

Função

O RPTOR codifica parte de uma via de sinalização que regula o crescimento celular em resposta aos níveis de nutrientes e insulina. A RPTOR é uma proteína conservada evolutivamente com múltiplas funções na via mTOR. A proteína adaptadora e a quinase mTOR formam um complexo estequiométrico. A proteína codificada também se associa à proteína-1 de ligação ao fator 4E de iniciação eucariótica e à quinase da proteína ribossomal S6. Ela regula positivamente a quinase S6, a proteína ribossomal efetora a jusante, e regula negativamente a quinase mTOR. A RPTOR também tem um papel positivo na manutenção do tamanho da célula e na expressão da proteína mTOR. A associação de mTOR e RPTOR é estabilizada pela privação de nutrientes e outras condições que suprimem a via mTOR. Existem várias variantes de transcrição para esse gene que codificam isoformas diferentes.

Estrutura

A RPTOR é uma proteína de ligação de 150 kDa do mTOR que faz parte do complexo 1 do alvo da rapamicina em mamíferos (mTORC1 [en]). Esse complexo contém mTOR, MLST8, RPTOR, AKT1S1 [en]/PRAS40 e DEPTOR. O mTORC1 liga-se ao FKBP12-rapamicina e é inibido por este. A atividade do mTORC1 é aumentada pela mTOR e MPAK8 através da fosforilação na Ser-863, estimulada pela insulina. O MAPK8 [en] também causa fosforilação na Ser-696, Thr-706 e Ser-863 como resultado do estresse osmótico. A AMPK provoca a fosforilação na privação de nutrientes e promove a ligação do 14-3-3 [en] ao raptor, que inibe o complexo mTORC1. A RPS6KA1 [en] estimula a atividade do mTORC1 fosforilando-o na Ser-719, Ser-721 e Ser-722 em resposta a fatores de crescimento.

Interações

Demonstrou-se também que a RPTOR interage com:

Relevância clínica

Sinalização no câncer

A relevância clínica da RPTOR deve-se sobretudo à sua participação na via mTOR, que tem papel na tradução de mRNA, na autofagia e no crescimento celular. Mutações no gene supressor de tumor PTEN são as deficiências genéticas mais conhecidas no câncer que afetam a sinalização de mTOR. Estas mutações são frequentemente encontradas numa ampla variedade de cancros, incluindo carcinomas da próstata, mama, pulmão, bexiga, melanoma, endométrio, tiroide, cérebro e carcinomas renais. O PTEN inibe a atividade da quinase lipídica das PtdIns3K classe I, que fosforilam PtdIns(4,5)P2 para criar PtdIns(3,4,5)P3 (PIP3 [en]). O PIP3 é um sítio de ancoragem na membrana para a AKT [en] e a PDK1 [en]. Por sua vez, a PDK1 ativa, juntamente com o mTORC1 [en], fosforila a S6K na parte da via de mTOR que promove a síntese proteica e o crescimento celular.

Constatou-se que a via de sinalização mTOR também está envolvida no envelhecimento. Pesquisas com C. elegans, moscas-das-frutas e camundongos indicaram que a vida útil do organismo é aumentada consideravelmente através da inibição de mTORC1. O mTORC1 fosforila a Atg13 e a impede de constituir o complexo quinase ULK1. Isto inibe a autofagia, a via central de degradação nas células eucarióticas. Pelo fato de o mTORC1 inibir a autofagia e favorecer o crescimento celular, ele pode causar a acumulação de proteínas e de estruturas celulares anormais. Dessa forma, a disfunção no processo de autofagia pode favorecer o surgimento de múltiplas doenças, inclusive o câncer.

A via do mTOR desempenha um papel importante em muitos cânceres. Nas células cancerígenas, a astrina é necessária para inibir a apoptose em grânulos de estresse. A astrina recruta a RPTOR aos grânulos de estresse, inibindo a associação com mTORC1 e prevenindo a apoptose desencadeada pela hiperativação de mTORC1. Pelo fato de a astrina apresentar frequentemente um aumento da sua regulação em tumores, ela é um alvo em potencial com o fim de sensibilizar os tumores em direção à apoptose mediante a via de mTORC1.

A RPTOR está superexpressa no adenoma de hipófise, e sua expressão aumenta de acordo com o estadiamento do tumor. A RPTOR pode ser importante na predição e diagnóstico do adenoma hipofisário por conta desta ligação entre a expressão de proteínas e o desenvolvimento e infiltração do tumor.

Como alvo farmacológico

O mTOR é encontrado em dois complexos diferentes. Quando associado à RICTOR, o complexo é conhecido como mTORC2 e não é afetado pela rapamicina. Por outro lado, o complexo mTORC1 [en] formado em conjunto com a proteína acessória RPTOR apresenta sensibilidade à rapamicina. A rapamicina é um macrolídeo com função imunossupressora no ser humano, o qual inibe a via mTOR mediante ligação ao seu receptor no meio intracelular, o FKBP12 [en]. Em várias neoplasias, a sinalização hiperativa da AKT [en] desencadeia o aumento da sinalização do mTOR; portanto, a rapamicina tem sido vista como um agente antitumoral em neoplasias que cursam com inativação do PTEN. Inúmeros ensaios clínicos utilizando compostos semelhantes à rapamicina encontram-se em progresso, incluindo o CCI-779, RAD001 e AP23573. Relatórios iniciais têm revelado resultados favoráveis nos carcinomas de células renais, de mama e de pulmão de não pequenas células.

Ver também

Referências

  1. ↑ «Doenças geneticamente associadas a RPTOR ver/editar referências no wikidata»
  2. ↑ «Drogas que interagem fisicamente com Regulatory associated protein of MTOR complex 1 ver/editar referências no wikidata»
  3. ↑ «Human PubMed Reference:»
  4. ↑ Nagase T, Kikuno R, Ishikawa KI, Hirosawa M, Ohara O (Abr de 2000). «Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XVI. The complete sequences of 150 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro». DNA Res. 7 (1): 65–73. PMID 10718198. doi:10.1093/dnares/7.1.65Acessível livremente
  5. 1 2 3 4 Hara K, Maruki Y, Long X, Yoshino K, Oshiro N, Hidayat S, Tokunaga C, Avruch J, Yonezawa K (Ago de 2002). «Raptor, a binding partner of target of rapamycin (TOR), mediates TOR action». Cell. 110 (2): 177–89. PMID 12150926. doi:10.1016/S0092-8674(02)00833-4Acessível livremente
  6. 1 2 3 «Entrez Gene: KIAA1303 raptor»
  7. 1 2 3 Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (2002). «mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery». Cell. 110 (2): 163–75. PMID 12150925. doi:10.1016/S0092-8674(02)00808-5Acessível livremente
  8. ↑ Sancak Y, Bar-Peled L, Zoncu R, Markhard AL, Nada S, Sabatini DM (2010). «Ragulator-Rag complex targets mTORC1 to the lysosomal surface and is necessary for its activation by amino acids». Cell. 141 (2): 290–303. PMC 3024592Acessível livremente. PMID 20381137. doi:10.1016/j.cell.2010.02.024
  9. 1 2 3 Thedieck K, Holzwarth B, Prentzell MT, Boehlke C, Kläsener K, Ruf S, Sonntag AG, Maerz L, Grellscheid SN, Kremmer E, Nitschke R, Kuehn EW, Jonker JW, Groen AK, Reth M, Hall MN, Baumeister R (2013). «Inhibition of mTORC1 by astrin and stress granules prevents apoptosis in cancer cells». Cell. 154 (4): 859–74. PMID 23953116. doi:10.1016/j.cell.2013.07.031Acessível livremente
  10. ↑ Foster KG, Acosta-Jaquez HA, Romeo Y, Ekim B, Soliman GA, Carriere A, Roux PP, Ballif BA, Fingar DC (2010). «Regulation of mTOR complex 1 (mTORC1) by raptor Ser863 and multisite phosphorylation». J. Biol. Chem. 285 (1): 80–94. PMC 2804229Acessível livremente. PMID 19864431. doi:10.1074/jbc.M109.029637Acessível livremente
  11. ↑ Carrière A, Cargnello M, Julien LA, Gao H, Bonneil E, Thibault P, Roux PP (2008). «Oncogenic MAPK signaling stimulates mTORC1 activity by promoting RSK-mediated raptor phosphorylation». Curr. Biol. 18 (17): 1269–77. Bibcode:2008CBio...18.1269C. PMID 18722121. doi:10.1016/j.cub.2008.07.078Acessível livremente
  12. ↑ Kwak D, Choi S, Jeong H, Jang JH, Lee Y, Jeon H, Lee MN, Noh J, Cho K, Yoo JS, Hwang D, Suh PG, Ryu SH (2012). «Osmotic stress regulates mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 1 via c-Jun N-terminal Kinase (JNK)-mediated Raptor protein phosphorylation». J. Biol. Chem. 287 (22): 18398–407. PMC 3365776Acessível livremente. PMID 22493283. doi:10.1074/jbc.M111.326538Acessível livremente
  13. 1 2 Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, Mihaylova MM, Mery A, Vasquez DS, Turk BE, Shaw RJ (2008). «AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint». Mol. Cell. 30 (2): 214–26. PMC 2674027Acessível livremente. PMID 18439900. doi:10.1016/j.molcel.2008.03.003
  14. 1 2 3 Wang L, Rhodes CJ, Lawrence JC (2006). «Activation of mammalian target of rapamycin (mTOR) by insulin is associated with stimulation of 4EBP1 binding to dimeric mTOR complex 1». J. Biol. Chem. 281 (34): 24293–303. PMID 16798736. doi:10.1074/jbc.M603566200Acessível livremente
  15. 1 2 Schalm SS, Fingar DC, Sabatini DM, Blenis J (2003). «TOS motif-mediated raptor binding regulates 4E-BP1 multisite phosphorylation and function». Curr. Biol. 13 (10): 797–806. Bibcode:2003CBio...13..797S. PMID 12747827. doi:10.1016/S0960-9822(03)00329-4Acessível livremente
  16. 1 2 3 Ha SH, Kim DH, Kim IS, Kim JH, Lee MN, Lee HJ, Kim JH, Jang SK, Suh PG, Ryu SH (2006). «PLD2 forms a functional complex with mTOR/raptor to transduce mitogenic signals». Cell. Signal. 18 (12): 2283–91. PMID 16837165. doi:10.1016/j.cellsig.2006.05.021
  17. 1 2 3 Nojima H, Tokunaga C, Eguchi S, Oshiro N, Hidayat S, Yoshino K, Hara K, Tanaka N, Avruch J, Yonezawa K (2003). «The mammalian target of rapamycin (mTOR) partner, raptor, binds the mTOR substrates p70 S6 kinase and 4E-BP1 through their TOR signaling (TOS) motif». J. Biol. Chem. 278 (18): 15461–4. PMID 12604610. doi:10.1074/jbc.C200665200Acessível livremente
  18. ↑ Eguchi S, Tokunaga C, Hidayat S, Oshiro N, Yoshino K, Kikkawa U, Yonezawa K (2006). «Different roles for the TOS and RAIP motifs of the translational regulator protein 4E-BP1 in the association with raptor and phosphorylation by mTOR in the regulation of cell size». Genes Cells. 11 (7): 757–66. PMID 16824195. doi:10.1111/j.1365-2443.2006.00977.x
  19. ↑ Beugnet A, Wang X, Proud CG (2003). «Target of rapamycin (TOR)-signaling and RAIP motifs play distinct roles in the mammalian TOR-dependent phosphorylation of initiation factor 4E-binding protein 1». J. Biol. Chem. 278 (42): 40717–22. PMID 12912989. doi:10.1074/jbc.M308573200Acessível livremente
  20. ↑ Wang X, Beugnet A, Murakami M, Yamanaka S, Proud CG (2005). «Distinct signaling events downstream of mTOR cooperate to mediate the effects of amino acids and insulin on initiation factor 4E-binding proteins». Mol. Cell. Biol. 25 (7): 2558–72. PMC 1061630Acessível livremente. PMID 15767663. doi:10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005
  21. ↑ Hosokawa N, Hara T, Kaizuka T, Kishi C, Takamura A, Miura Y, Iemura S, Natsume T, Takehana K, Yamada N, Guan JL, Oshiro N, Mizushima N (2009). «Nutrient-dependent mTORC1 association with the ULK1-Atg13-FIP200 complex required for autophagy». Mol. Biol. Cell. 20 (7): 1981–91. PMC 2663915Acessível livremente. PMID 19211835. doi:10.1091/mbc.E08-12-1248
  22. 1 2 Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, Lin S, Rüegg MA, Hall A, Hall MN (2004). «Mammalian TOR complex 2 controls the actin cytoskeleton and is rapamycin insensitive». Nat. Cell Biol. 6 (11): 1122–8. PMID 15467718. doi:10.1038/ncb1183
  23. 1 2 Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, Guertin DA, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (2004). «Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton». Curr. Biol. 14 (14): 1296–302. Bibcode:2004CBio...14.1296D. PMID 15268862. doi:10.1016/j.cub.2004.06.054Acessível livremente
  24. ↑ Ali SM, Sabatini DM (2005). «Structure of S6 kinase 1 determines whether raptor-mTOR or rictor-mTOR phosphorylates its hydrophobic motif site». J. Biol. Chem. 280 (20): 19445–8. PMID 15809305. doi:10.1074/jbc.C500125200Acessível livremente
  25. ↑ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (2005). «Rheb binds and regulates the mTOR kinase». Curr. Biol. 15 (8): 702–13. Bibcode:2005CBio...15..702L. PMID 15854902. doi:10.1016/j.cub.2005.02.053Acessível livremente
  26. 1 2 Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, Soto N, Wei S, Jung SY, Huang Q, Qin J, Su B (2006). «SIN1/MIP1 maintains rictor-mTOR complex integrity and regulates Akt phosphorylation and substrate specificity». Cell. 127 (1): 125–37. PMID 16962653. doi:10.1016/j.cell.2006.08.033Acessível livremente
  27. ↑ Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, Schroder W, Sculley T, Carr SA, Sabatini DM (2006). «mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s». Curr. Biol. 16 (18): 1865–70. Bibcode:2006CBio...16.1865F. PMID 16919458. doi:10.1016/j.cub.2006.08.001Acessível livremente
  28. ↑ Buerger C, DeVries B, Stambolic V (2006). «Localization of Rheb to the endomembrane is critical for its signaling function». Biochem. Biophys. Res. Commun. 344 (3): 869–80. PMID 16631613. doi:10.1016/j.bbrc.2006.03.220
  29. ↑ McMahon LP, Yue W, Santen RJ, Lawrence JC (2005). «Farnesylthiosalicylic acid inhibits mammalian target of rapamycin (mTOR) activity both in cells and in vitro by promoting dissociation of the mTOR-raptor complex». Mol. Endocrinol. 19 (1): 175–83. PMID 15459249. doi:10.1210/me.2004-0305Acessível livremente
  30. ↑ Oshiro N, Yoshino K, Hidayat S, Tokunaga C, Hara K, Eguchi S, Avruch J, Yonezawa K (2004). «Dissociation of raptor from mTOR is a mechanism of rapamycin-induced inhibition of mTOR function». Genes Cells. 9 (4): 359–66. PMID 15066126. doi:10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x. hdl:20.500.14094/D1002969Acessível livremente
  31. ↑ Kawai S, Enzan H, Hayashi Y, Jin YL, Guo LM, Miyazaki E, Toi M, Kuroda N, Hiroi M, Saibara T, Nakayama H (2003). «Vinculin: a novel marker for quiescent and activated hepatic stellate cells in human and rat livers». Virchows Arch. 443 (1): 78–86. PMID 12719976. doi:10.1007/s00428-003-0804-4
  32. ↑ Choi KM, McMahon LP, Lawrence JC (2003). «Two motifs in the translational repressor PHAS-I required for efficient phosphorylation by mammalian target of rapamycin and for recognition by raptor». J. Biol. Chem. 278 (22): 19667–73. PMID 12665511. doi:10.1074/jbc.M301142200Acessível livremente
  33. ↑ Schieke SM, Phillips D, McCoy JP, Aponte AM, Shen RF, Balaban RS, Finkel T (2006). «The mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway regulates mitochondrial oxygen consumption and oxidative capacity». J. Biol. Chem. 281 (37): 27643–52. PMID 16847060. doi:10.1074/jbc.M603536200Acessível livremente
  34. ↑ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF, Markhard AL, Sabatini DM (2006). «Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB». Mol. Cell. 22 (2): 159–68. PMID 16603397. doi:10.1016/j.molcel.2006.03.029Acessível livremente
  35. ↑ Tzatsos A, Kandror KV (2006). «Nutrients suppress phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling via raptor-dependent mTOR-mediated insulin receptor substrate 1 phosphorylation». Mol. Cell. Biol. 26 (1): 63–76. PMC 1317643Acessível livremente. PMID 16354680. doi:10.1128/MCB.26.1.63-76.2006
  36. ↑ Sarbassov DD, Sabatini DM (2005). «Redox regulation of the nutrient-sensitive raptor-mTOR pathway and complex». J. Biol. Chem. 280 (47): 39505–9. PMID 16183647. doi:10.1074/jbc.M506096200Acessível livremente
  37. ↑ Yang Q, Inoki K, Ikenoue T, Guan KL (2006). «Identification of Sin1 as an essential TORC2 component required for complex formation and kinase activity». Genes Dev. 20 (20): 2820–32. PMC 1619946Acessível livremente. PMID 17043309. doi:10.1101/gad.1461206
  38. 1 2 Guertin DA, Sabatini DM (Jul de 2007). «Defining the role of mTOR in cancer». Cancer Cell. 12 (1): 9–22. PMID 17613433. doi:10.1016/j.ccr.2007.05.008Acessível livremente
  39. ↑ Robida-Stubbs S, Glover-Cutter K, Lamming DW, Mizunuma M, Narasimhan SD, Neumann-Haefelin E, Sabatini DM, Blackwell TK (Maio de 2012). «TOR signaling and rapamycin influence longevity by regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO». Cell Metab. 15 (5): 713–24. PMC 3348514Acessível livremente. PMID 22560223. doi:10.1016/j.cmet.2012.04.007
  40. ↑ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA (Julho de 2009). «Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice». Nature. 460 (7253): 392–5. Bibcode:2009Natur.460..392H. PMC 2786175Acessível livremente. PMID 19587680. doi:10.1038/nature08221
  41. ↑ Pyo JO, Nah J, Jung YK (Fevereiro de 2012). «Molecules and their functions in autophagy». Exp. Mol. Med. 44 (2): 73–80. PMC 3296815Acessível livremente. PMID 22257882. doi:10.3858/emm.2012.44.2.029
  42. ↑ Codogno P, Meijer AJ (Novembro de 2005). «Autophagy and signaling: their role in cell survival and cell death». Cell Death Differ. 12 (Suppl 2): 1509–18. PMID 16247498. doi:10.1038/sj.cdd.4401751Acessível livremente
  43. ↑ Jia W, Sanders AJ, Jia G, Liu X, Lu R, Jiang WG (Agosto de 2013). «Expression of the mTOR pathway regulators in human pituitary adenomas indicates the clinical course». Anticancer Res. 33 (8): 3123–31. PMID 23898069

Leitura adicional