ULK1

ULK1
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PDBPesquisa Human UniProt: PDBe RCSB
Identificadores
Nomes alternativosULK1
IDs externosOMIM: 603168 HomoloGene: 2640 GeneCards: ULK1
Número EC2.7.11.1
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A serina/treonina-proteína quinase ULK1 é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene ULK1.

As quinases 1 e 2 ativadoras de autofagia semelhantes a Unc-51 (ULK1/2) são duas isoformas semelhantes de uma enzima que, em humanos, é codificada pelos genes ULK1/2. A enzima é especificamente uma quinase envolvida na autofagia, particularmente em resposta à privação de aminoácidos. Poucos estudos compararam as duas isoformas, mas algumas diferenças foram registradas.

Função

A ULK1/2 é uma proteína importante na autofagia de células de mamíferos e é homóloga à ATG1 [en] em leveduras. Ela faz parte do complexo ULK1, que é necessário nas etapas iniciais da biogênese do autofagossomo. O complexo ULK1 também consiste na proteína de interação com a família de quinases FAK de 200 kDa (FIP200 ou RB1CC1) e nas proteínas ATG13 e ATG101 contendo o domínio HORMA (Hop/Rev7/Mad2). A ULK1, especificamente, parece ser a mais essencial para a autofagia e é ativada sob condições de privação de nutrientes por vários sinais a montante, o que é seguido pelo início da autofagia. No entanto, a ULK1 e a ULK2 apresentam alta redundância funcional; estudos demonstraram que a ULK2 pode compensar a perda da ULK1. A autofagia dependente de nutrientes só é totalmente inibida se tanto a ULK1 quanto a ULK2 forem nocauteadas.

A ULK1 possui muitos alvos de fosforilação a jusante para auxiliar nessa indução da membrana de isolamento e do autofagossomo. Recentemente, um mecanismo para a autofagia foi elucidado. Modelos propuseram que a ULK1 ativa fosforila diretamente a Beclin-1 na serina 14 (Ser 14) e ativa o complexo VPS34 [en] da fosfoinositídeo 3-quinase de classe III (PI(3)K) pró-autofagia, promovendo a indução e a maturação da autofagia.

A ULK1/2 é regulada negativamente pela atividade do mTORC1 [en], que se encontra ativo durante os estímulos ambientais do tipo anabólico. Em contraste, a ULK1/2 é ativada pela atividade da AMPK a partir de sinais de fome.

A ULK1/2 pode ter papéis críticos além dos desempenhados pela ATG1 em leveduras, incluindo o crescimento e o desenvolvimento neural.

Interações

Quando ativo, o mTORC1 [en] inibe a autofagia por meio da fosforilação tanto da ULK1 quanto da ATG13, o que reduz a atividade de quinase da ULK1. Sob condições de fome, o mTORC1 é inibido e se dissocia da ULK1, permitindo que ela se torne ativa. A AMPK é ativada quando o AMP intracelular aumenta sob condições de fome, o que inativa o mTORC1 e, assim, ativa indiretamente a ULK1. A AMPK também fosforila diretamente a ULK1 em múltiplos locais na região de ligação entre os domínios da quinase e C-terminal. A ULK1 pode fosforilar a si mesma, bem como a ATG13 e a RB1CC1, que são proteínas reguladoras; no entanto, o substrato direto da ULK1 ainda não foi identificado.

Sob estresses proteotóxicos, descobriu-se que a ULK1 fosforila a proteína adaptadora p62/SQSTM1 [en], o que aumenta a afinidade de ligação da p62/SQSTM1 pela ubiquitina.

Demonstrou-se que a ULK1 interage com Raptor [en], Beclin-1, PI3K de Classe III, GABARAPL2 [en], GABARAP, SYNGAP1 [en] e SDCBP [en].

Estrutura

A ULK1 é uma proteína de 112 kDa. Ela contém um domínio de quinase N-terminal, uma região rica em serina-prolina e um domínio de interação C-terminal. A região rica em serina-prolina demonstrou experimentalmente ser o local de fosforilação pelo mTORC1 [en] e pela AMPK — um regulador negativo e positivo da atividade da ULK1, respectivamente. O domínio C-terminal contém dois domínios de interação e transporte de microtúbulos (MIT) e atua como um arcabouço que liga a ULK1, a ATG13 e a FIP200 para formar um complexo que é essencial para iniciar a autofagia. Os domínios iniciais de direcionamento/ancoragem da autofagia (EAT) no C-terminal são organizados como domínios MIT, consistindo em dois feixes de três hélices. Os domínios MIT também mediam interações com membranas. O N-terminal contém um domínio de serina-treonina quinase. A ULK1 também contém uma alça de ativação fosforilável entre os lobos N e C do domínio da quinase. Essa região pode regular a atividade da quinase e desempenhar um papel no reconhecimento de diferentes substratos. A ULK1 e a ULK2 compartilham uma homologia significativa em ambos os domínios C-terminal e N-terminal.

Modificações pós-traducionais

A ULK1 é fosforilada pela AMPK na Ser317 e na Ser777 para ativar a autofagia; o mTOR participa da fosforilação inibitória da ULK1 na Ser757. Além disso, a ULK1 pode se autofosforilar na Thr180 para facilitar a autoativação.

O direcionamento viral da ULK1 parece interromper a autofagia do hospedeiro. A proteinase viral 3C do coxsackievírus B3 pode processar proteoliticamente a ULK1 por meio da clivagem após o resíduo de glutamina (Q) 524, separando o domínio quinase N-terminal do domínio inicial de direcionamento/ancoragem da autofagia (EAT) C-terminal.

Doenças relacionadas

Dado o papel da ULK1 na autofagia, muitas doenças como o câncer, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios do neurodesenvolvimento, e a doença de Crohn poderiam ser atribuídas a quaisquer deficiências na regulação da autofagia.

Como a autofagia atua como uma característica de sobrevivência para as células, ela permite que os tumores (uma vez que já estejam formados) sobrevivam à privação de energia e a outros estresses, como os agentes quimioterápicos. Por essa razão, a inibição da autofagia pode se provar benéfica. Assim, os inibidores têm sido direcionados à ULK1.

Referências

  1. ↑ «Human PubMed Reference:»
  2. ↑ Kuroyanagi H, Yan J, Seki N, Yamanouchi Y, Suzuki Y, Takano T, et al. (julho de 1998). «Human ULK1, a novel serine/threonine kinase related to UNC-51 kinase of Caenorhabditis elegans: cDNA cloning, expression, and chromosomal assignment». Genomics. 51 (1): 76–85. PMID 9693035. doi:10.1006/geno.1998.5340
  3. ↑ «Entrez Gene: ULK1 unc-51-like kinase 1 (C. elegans)»
  4. ↑ Kuroyanagi H, Yan J, Seki N, Yamanouchi Y, Suzuki Y, Takano T, Muramatsu M, Shirasawa T (julho de 1998). «Human ULK1, a novel serine/threonine kinase related to UNC-51 kinase of Caenorhabditis elegans: cDNA cloning, expression, and chromosomal assignment». Genomics. 51 (1): 76–85. PMID 9693035. doi:10.1006/geno.1998.5340 [verificar]
  5. ↑ «Entrez Gene: ULK1 unc-51-like kinase 1 (C. elegans)» [verificar]
  6. ↑ Ro SH, Jung CH, Hahn WS, Xu X, Kim YM, Yun YS, et al. (dezembro de 2013). «Distinct functions of Ulk1 and Ulk2 in the regulation of lipid metabolism in adipocytes». Autophagy. 9 (12): 2103–2114. PMC 4028344Acessível livremente. PMID 24135897. doi:10.4161/auto.26563
  7. 1 2 3 Lin MG, Hurley JH (abril de 2016). «Structure and function of the ULK1 complex in autophagy». Current Opinion in Cell Biology. 39: 61–68. PMC 4828305Acessível livremente. PMID 26921696. doi:10.1016/j.ceb.2016.02.010
  8. 1 2 Lazarus MB, Novotny CJ, Shokat KM (janeiro de 2015). «Structure of the human autophagy initiating kinase ULK1 in complex with potent inhibitors». ACS Chemical Biology. 10 (1): 257–261. PMC 4301081Acessível livremente. PMID 25551253. doi:10.1021/cb500835z
  9. ↑ Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, et al. (julho de 2013). «ULK1 induces autophagy by phosphorylating Beclin-1 and activating VPS34 lipid kinase». Nature Cell Biology. 15 (7): 741–750. PMC 3885611Acessível livremente. PMID 23685627. doi:10.1038/ncb2757
  10. ↑ Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL (fevereiro de 2011). «AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1». Nature Cell Biology. 13 (2): 132–141. PMC 3987946Acessível livremente. PMID 21258367. doi:10.1038/ncb2152
  11. ↑ Lim J, Lachenmayer ML, Wu S, Liu W, Kundu M, Wang R, et al. (2015). «Proteotoxic stress induces phosphorylation of p62/SQSTM1 by ULK1 to regulate selective autophagic clearance of protein aggregates». PLOS Genetics. 11 (2). PMC 4344198Acessível livremente. PMID 25723488. doi:10.1371/journal.pgen.1004987Acessível livremente
  12. 1 2 Okazaki N, Yan J, Yuasa S, Ueno T, Kominami E, Masuho Y, et al. (dezembro de 2000). «Interaction of the Unc-51-like kinase and microtubule-associated protein light chain 3 related proteins in the brain: possible role of vesicular transport in axonal elongation». Brain Research. Molecular Brain Research. 85 (1–2): 1–12. PMID 11146101. doi:10.1016/s0169-328x(00)00218-7
  13. ↑ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, et al. (2007). «Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry». Molecular Systems Biology. 3 (1): 89. PMC 1847948Acessível livremente. PMID 17353931. doi:10.1038/msb4100134Acessível livremente. 89
  14. 1 2 Tomoda T, Kim JH, Zhan C, Hatten ME (março de 2004). «Role of Unc51.1 and its binding partners in CNS axon outgrowth». Genes & Development. 18 (5): 541–558. PMC 374236Acessível livremente. PMID 15014045. doi:10.1101/gad.1151204Acessível livremente
  15. ↑ Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL (fevereiro de 2011). «AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1». Nature Cell Biology. 13 (2): 132–141. PMC 3987946Acessível livremente. PMID 21258367. doi:10.1038/ncb2152
  16. ↑ Xie Y, Kang R, Sun X, Zhong M, Huang J, Klionsky DJ, Tang D (2 de janeiro de 2015). «Posttranslational modification of autophagy-related proteins in macroautophagy». Autophagy. 11 (1): 28–45. PMC 4502723Acessível livremente. PMID 25484070. doi:10.4161/15548627.2014.984267
  17. ↑ Mohamud Y, Shi J, Tang H, Xiang P, Xue YC, Liu H, et al. (novembro de 2020). «Coxsackievirus infection induces a non-canonical autophagy independent of the ULK and PI3K complexes». Scientific Reports. 10 (1): 19068. PMC 7642411Acessível livremente. PMID 33149253. doi:10.1038/s41598-020-76227-7Acessível livremente
  18. ↑ Chen MB, Ji XZ, Liu YY, Zeng P, Xu XY, Ma R, et al. (maio de 2017). «Ulk1 over-expression in human gastric cancer is correlated with patients' T classification and cancer relapse». Oncotarget. 8 (20): 33704–33712. PMC 5464904Acessível livremente. PMID 28410240. doi:10.18632/oncotarget.16734
  19. ↑ Lee KM, Hwang SK, Lee JA (setembro de 2013). «Neuronal autophagy and neurodevelopmental disorders». Experimental Neurobiology. 22 (3): 133–142. PMC 3807000Acessível livremente. PMID 24167408. doi:10.5607/en.2013.22.3.133
  20. ↑ Henckaerts L, Cleynen I, Brinar M, John JM, Van Steen K, Rutgeerts P, Vermeire S (junho de 2011). «Genetic variation in the autophagy gene ULK1 and risk of Crohn's disease». Inflammatory Bowel Diseases. 17 (6): 1392–1397. PMID 21560199. doi:10.1002/ibd.21486Acessível livremente
  21. ↑ Egan DF, Chun MG, Vamos M, Zou H, Rong J, Miller CJ, et al. (julho de 2015). «Small Molecule Inhibition of the Autophagy Kinase ULK1 and Identification of ULK1 Substrates». Molecular Cell. 59 (2): 285–297. PMC 4530630Acessível livremente. PMID 26118643. doi:10.1016/j.molcel.2015.05.031

Leitura adicional