Complexo mTOR 2

mTOR
Indicadores
SímboloMTOR
Símbolos alt.FRAP, FRAP2, FRAP1
HUGO3942
Entrez2475
OMIM601231
RefSeqNM_004958
UniProtP42345
Outros dados
Número EC2.7.11.1
LocusCr. 1 p36{{{locus_dado_suplementar}}}
RICTOR
Indicadores
Símbolo RICTOR
HUGO28611
Entrez253260
RefSeqNM_152756
Outros dados
LocusCr. 5 p13.1{{{locus_dado_suplementar}}}
MLST8
Indicadores
Símbolo MLST8
HUGO24825
Entrez64223
OMIM612190
RefSeqNM_022372
UniProtQ9BVC4
Outros dados
LocusCr. 16 p13.3{{{locus_dado_suplementar}}}
MAPKAP1 [en]
Indicadores
SímboloMAPKAP1 [en]
HUGO18752
Entrez79109
OMIM610558
RefSeqNM_001006617.1
UniProtQ9BPZ7
Outros dados
LocusCr. 9 q34.11{{{locus_dado_suplementar}}}

Complexo mTOR 2 (mTORC2) é um complexo proteico agudamente insensível à rapamicina formado pela serina/treonina quinase [en] mTOR que regula a proliferação celular e sobrevivência, migração celular e remodelação do citoesqueleto. O complexo em si é bastante grande, consistindo em sete subunidades proteicas. A subunidade catalítica mTOR, proteína contendo domínio DEP interagindo com mTOR ( DEPTOR), letal em mamíferos com proteína sec-13 8 ( mLST8, também conhecida como GβL) e o complexo TTI1/TEL2 [en] são compartilhados tanto pelo mTORC2 quanto pelo mTORC1 [en]. O companheiro de mTOR insensível à rapamicina ( RICTOR), a proteína 1 de interação com a proteína quinase ativada por estresse em mamíferos (mSIN1 [en]) e a proteína observada com rictor 1 e 2 (Protor1/2) só podem ser encontradas no mTORC2. Rictor demonstrou ser a proteína de suporte para a ligação do substrato ao mTORC2.

Função

Embora menos compreendido que o mTORC1, o mTORC2 demonstrou responder a fatores de crescimento e modular o metabolismo celular e a sobrevivência celular, graças à sua ativação da quinase de sobrevivência Akt [en]. A ativação do mTORC2 por fatores de crescimento é feita através da promoção da associação mTORC2-ribossomo de maneira dependente de PI3K. O complexo também desempenha um papel como um importante regulador na organização do citoesqueleto de actina através da sua estimulação de fibras de estresse de F-actina, paxilina, paxilina, RhoA, Rac1, Cdc42 e proteína quinase C α ( PKCα).

O mTORC2 também regula a proliferação celular e o metabolismo, em parte através da regulação de IGF-IR, InsR, Akt/PKB [en] e da proteína quinase induzida por soro e glicocorticoides SGK [en]. O mTORC2 fosforila a serina/treonina proteína quinase Akt/PKB [en] em um resíduo de serina S473, bem como no resíduo de serina S450. A fosforilação da serina estimula a fosforilação de Akt em um resíduo de treonina T308 pela PDK1 [en] e leva à ativação total de Akt. A curcumina inibe ambos prevenindo a fosforilação da serina. Além disso, a atividade do mTORC2 tem sido implicada na regulação da autofagia (macroautofagia e autofagia mediada por chaperonas [en]). Adicionalmente, o mTORC2 tem atividade de tirosina quinase e fosforila o IGF-IR e o receptor de insulina nos resíduos de tirosina Y1131/1136 e Y1146/1151, respectivamente, levando à ativação total de IGF-IR e InsR.

A localização precisa do mTORC2 dentro das células ainda não é clara. Alguns achados baseados em sua atividade apontam para endomembranas celulares, como as das mitocôndrias, como um possível local do mTORC2, enquanto outros sugerem que o complexo poderia estar localizado adicionalmente na membrana plasmática; no entanto, isso pode ser devido à sua associação com Akt. Não está claro se essas membranas exibem atividade de mTORC2 no contexto celular, ou se esses pools contribuem para a fosforilação de substratos de mTORC2.

Em neurônios e neutrófilos, o mTORC2 facilita a polimerização da actina. Camundongos com mTORC2 reduzido têm plasticidade sináptica e memória deficientes.

Regulação e sinalização

O mTORC2 parece ser regulado por insulina, fatores de crescimento e soro. Em contraste com o TORC1, que é principalmente estimulado por nutrientes, o TORC2 é principalmente estimulado por fatores de crescimento. Originalmente, o mTORC2 foi identificado como uma entidade insensível à rapamicina, uma vez que a exposição aguda à rapamicina não afetou a atividade do mTORC2 ou a fosforilação de Akt. No entanto, estudos subsequentes mostraram que, pelo menos em algumas linhagens celulares, a exposição crônica à rapamicina, embora não afete os mTORC2s pré-existentes, promove a inibição pela rapamicina das moléculas livres de mTOR, inibindo assim a formação de novos mTORC2. O mTORC2 pode ser inibido pelo tratamento crônico com rapamicina in vivo, tanto em células cancerígenas quanto em tecidos normais, como o fígado e o tecido adiposo. Torin-1 [en] também pode ser usado para inibir o mTORC2.

Sinalização a montante

Semelhante a outras proteínas reguladas por PI3K, o mTORC2 possui uma subunidade mSin1, que contém um domínio PH [en] de ligação a fosfoinositídeos. Este domínio é vital para a regulação dependente de insulina da atividade do mTORC2 e inibe a atividade catalítica do mTORC2 na ausência de insulina. Esta autoinibição é aliviada após a ligação ao PIP3 [en] gerado por PI3K na membrana plasmática. A subunidade mSin1 também pode ser fosforilada por Akt. Isso indica a existência de um ciclo de feedback positivo no qual a ativação parcial de Akt estimula a ativação do mTORC2. O complexo então fosforila e ativa totalmente a Akt.

O que pode ser surpreendente é que a sinalização do mTORC2 também é regulada pelo mTORC1. Isso se deve à presença de um ciclo de feedback negativo entre a sinalização do mTORC1 e da insulina/PI3K. Grb10 [en], um regulador negativo da sinalização do receptor de insulina/IGF-1 a montante de Akt e mTORC2, é fosforilado e, portanto, ativado pelo mTORC1. Adicionalmente, alguns componentes da sinalização da proteína G foram revelados como importantes reguladores da atividade do mTORC2, como a proteína Ric-8B e alguns metabólitos lipídicos.

Sinalização a jusante

O mTORC2 controla a sobrevivência e proliferação celular principalmente através da fosforilação de vários membros da família de proteínas quinases AGC (PKA/PKG [en]/PKC). O mTORC2 regula o citoesqueleto de actina através da PKCα mas é capaz de fosforilar outros membros da família PKC que têm várias funções regulatórias na migração celular e remodelação do citoesqueleto. O mTORC2 desempenha um papel fundamental na fosforilação e, portanto, na ativação de Akt, que é um componente de sinalização vital a jusante de PI3K uma vez ativo, e também na fosforilação de SGK1, PKC e HDACs.

Papel na doença

Como o mTORC2 desempenha um papel crucial na regulação metabólica, ele pode estar ligado a muitas patologias humanas. A desregulação da sinalização de mTOR, incluindo mTORC2, afeta a transdução do sinal de insulina e, portanto, pode interromper suas funções biológicas e levar a distúrbios metabólicos, como diabetes mellitus tipo 2. Em muitos tipos de câncer humano, a hiperativação do mTORC2 causada por mutações e amplificações aberrantes dos componentes centrais do mTORC2 é frequentemente observada. No nível metabólico, a ativação do mTORC2 estimula processos relacionados à alteração do metabolismo da glicose em células cancerígenas, conhecidos como efeito Warburg. A lipogênese mediada pelo mTORC2 tem sido associada à promoção do carcinoma hepatocelular através da estimulação da síntese de glicerofosfolipídios [en] e esfingolipídios.

Embora o mTORC2 seja agudamente insensível à rapamicina, o tratamento crônico com rapamicina anula a sinalização do mTORC2, levando à resistência à insulina e intolerância à glicose. Em contraste, a administração dietética de Torin1, um inibidor duplo de mTORC1/2, resultou em vida prolongada em D. melanogaster sem redução na fertilidade e a haploinsuficiência de Akt, um alvo a jusante do mTORC2, estendeu a vida útil em camundongos.

As vias do mTORC2 desempenham um papel crucial na patogênese da fibrose pulmonar, e inibidores de seu sítio ativo, como o sapanisertib [en] (MLN-0128), têm potencial no tratamento desta doença e doenças pulmonares fibróticas semelhantes.

A atividade crônica do mTORC2 pode desempenhar um papel no lúpus eritematoso sistêmico prejudicando a função dos lisossomos.

Estudos utilizando camundongos com perda tecido-específica de Rictor, e portanto mTORC2 inativo, descobriram que o mTORC2 desempenha um papel crítico na regulação da homeostase da glicose. A interrupção específica do fígado do mTORC2 através da deleção hepática do gene Rictor leva à intolerância à glicose, resistência hepática à insulina, diminuição da lipogênese hepática e diminuição da vida útil masculina. A interrupção específica do tecido adiposo do mTORC2 através da deleção de Rictor pode proteger contra uma dieta rica em gordura em camundongos jovens, mas resulta em esteatose hepática e resistência à insulina em camundongos mais velhos. O papel do mTORC2 no músculo esquelético demorou para ser descoberto, mas a perda genética de mTORC2/Rictor no músculo esquelético resulta em diminuição da captação de glicose estimulada por insulina e resistência aos efeitos de um inibidor da quinase mTOR na resistência à insulina, destacando um papel crítico para o mTOR na regulação da homeostase da glicose neste tecido. A perda de mTORC2/Rictor nas células beta pancreáticas resulta em redução da massa de células beta e secreção de insulina, e hiperglicemia e intolerância à glicose. A atividade do mTORC2 no hipotálamo de camundongos aumenta com a idade, e a deleção de Rictor em neurônios hipotalâmicos promove obesidade, fragilidade e menor vida útil em camundongos.

Referências

  1. 1 2 3 Saxton RA, Sabatini DM (março de 2017). «mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease». Cell. 168 (6): 960–976. PMC 5394987Acessível livremente. PMID 28283069. doi:10.1016/j.cell.2017.02.004
  2. ↑ Laplante M, Sabatini DM (abril de 2012). «mTOR signaling in growth control and disease». Cell. 149 (2): 274–93. PMC 3331679Acessível livremente. PMID 22500797. doi:10.1016/j.cell.2012.03.017
  3. ↑ Chen X, Liu M, Tian Y, Li J, Qi Y, Zhao D, et al. (maio de 2018). «Cryo-EM structure of human mTOR complex 2». Cell Research. 28 (5): 518–528. PMC 5951902Acessível livremente. PMID 29567957. doi:10.1038/s41422-018-0029-3
  4. ↑ Mendoza MC, Er EE, Blenis J (junho de 2011). «The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways: cross-talk and compensation». Trends in Biochemical Sciences. 36 (6): 320–8. PMC 3112285Acessível livremente. PMID 21531565. doi:10.1016/j.tibs.2011.03.006
  5. ↑ Huang K, Fingar DC (dezembro de 2014). «Growing knowledge of the mTOR signaling network». Seminars in Cell & Developmental Biology. 36: 79–90. PMC 4253687Acessível livremente. PMID 25242279. doi:10.1016/j.semcdb.2014.09.011
  6. 1 2 Betz C, Stracka D, Prescianotto-Baschong C, Frieden M, Demaurex N, Hall MN (julho de 2013). «Feature Article: mTOR complex 2-Akt signaling at mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes (MAM) regulates mitochondrial physiology». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (31): 12526–34. PMC 3732980Acessível livremente. PMID 23852728. doi:10.1073/pnas.1302455110Acessível livremente
  7. ↑ Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, Guertin DA, Latek RR, Erdjument-Bromage H, et al. (julho de 2004). «Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton». Current Biology. 14 (14): 1296–302. Bibcode:2004CBio...14.1296D. PMID 15268862. doi:10.1016/j.cub.2004.06.054Acessível livremente
  8. 1 2 Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM (fevereiro de 2005). «Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex». Science. 307 (5712): 1098–101. Bibcode:2005Sci...307.1098S. PMID 15718470. doi:10.1126/science.1106148
  9. ↑ Stephens L, Anderson K, Stokoe D, Erdjument-Bromage H, Painter GF, Holmes AB, et al. (janeiro de 1998). «Protein kinase B kinases that mediate phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent activation of protein kinase B». Science. 279 (5351): 710–4. Bibcode:1998Sci...279..710S. PMID 9445477. doi:10.1126/science.279.5351.710
  10. ↑ Beevers CS, Li F, Liu L, Huang S (agosto de 2006). «Curcumin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in cancer cells». International Journal of Cancer. 119 (4): 757–64. PMID 16550606. doi:10.1002/ijc.21932
  11. ↑ Yang Z, Klionsky DJ (abril de 2010). «Mammalian autophagy: core molecular machinery and signaling regulation». Current Opinion in Cell Biology. 22 (2): 124–31. PMC 2854249Acessível livremente. PMID 20034776. doi:10.1016/j.ceb.2009.11.014
  12. 1 2 3 Ballesteros-Álvarez J, Andersen JK (agosto de 2021). «mTORC2: The other mTOR in autophagy regulation». Aging Cell. 20 (8). PMC 8373318Acessível livremente. PMID 34250734. doi:10.1111/acel.13431
  13. 1 2 Datan E, Shirazian A, Benjamin S, Matassov D, Tinari A, Malorni W, et al. (março de 2014). «mTOR/p70S6K signaling distinguishes routine, maintenance-level autophagy from autophagic cell death during influenza A infection». Virology. 452–453 (March 2014): 175–190. PMC 4005847Acessível livremente. PMID 24606695. doi:10.1016/j.virol.2014.01.008
  14. ↑ Arias E, Koga H, Diaz A, Mocholi E, Patel B, Cuervo AM (julho de 2015). «Lysosomal mTORC2/PHLPP1/Akt Regulate Chaperone-Mediated Autophagy». Molecular Cell. 59 (2): 270–84. PMC 4506737Acessível livremente. PMID 26118642. doi:10.1016/j.molcel.2015.05.030
  15. ↑ Yin Y, Hua H, Li M, Liu S, Kong Q, Shao T, et al. (janeiro de 2016). «mTORC2 promotes type I insulin-like growth factor receptor and insulin receptor activation through the tyrosine kinase activity of mTOR». Cell Research. 26 (1): 46–65. PMC 4816127Acessível livremente. PMID 26584640. doi:10.1038/cr.2015.133
  16. ↑ Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM (janeiro de 2011). «mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing». Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 12 (1): 21–35. PMC 3390257Acessível livremente. PMID 21157483. doi:10.1038/nrm3025
  17. ↑ Ebner M, Sinkovics B, Szczygieł M, Ribeiro DW, Yudushkin I (fevereiro de 2017). «Localization of mTORC2 activity inside cells». The Journal of Cell Biology. 216 (2): 343–353. PMC 5294791Acessível livremente. PMID 28143890. doi:10.1083/jcb.201610060
  18. 1 2 Costa-Mattioli M, Monteggia LM (2013). «mTOR complexes in neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders». Nature Neuroscience. 16 (11): 1537–1543. PMID 24165680. doi:10.1038/nn.3546
  19. ↑ Pal, Dhiman Sankar; Banerjee, Tatsat; Lin, Yiyan; de Trogoff, Félix; Borleis, Jane; Iglesias, Pablo A.; Devreotes, Peter N. (julho de 2023). «Actuation of single downstream nodes in growth factor network steers immune cell migration». Developmental Cell. 58 (13): 1170–1188.e7. ISSN 1534-5807. PMC 10524337Acessível livremente. PMID 37220748. doi:10.1016/j.devcel.2023.04.019
  20. ↑ Lin, Yiyan; Pal, Dhiman Sankar; Banerjee, Parijat; Banerjee, Tatsat; Qin, Guanghui; Deng, Yu; Borleis, Jane; Iglesias, Pablo A.; Devreotes, Peter N. (1 de julho de 2024). «Ras suppression potentiates rear actomyosin contractility-driven cell polarization and migration». Nature Cell Biology (em inglês). 26 (7): 1062–1076. ISSN 1476-4679. PMC 11364469Acessível livremente. PMID 38951708. doi:10.1038/s41556-024-01453-4
  21. ↑ Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, Schroder W, Sculley T, Carr SA, Sabatini DM (setembro de 2006). «mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s». Current Biology. 16 (18): 1865–70. Bibcode:2006CBio...16.1865F. PMID 16919458. doi:10.1016/j.cub.2006.08.001Acessível livremente
  22. ↑ Bockaert J, Marin P (2015). «mTOR in Brain Physiology and Pathologies». Physiological Reviews. 95 (4): 1157–1187. PMID 26269525. doi:10.1152/physrev.00038.2014
  23. ↑ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF, et al. (abril de 2006). «Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB». Molecular Cell. 22 (2): 159–68. PMID 16603397. doi:10.1016/j.molcel.2006.03.029Acessível livremente
  24. ↑ Guertin DA, Stevens DM, Saitoh M, Kinkel S, Crosby K, Sheen JH, et al. (fevereiro de 2009). «mTOR complex 2 is required for the development of prostate cancer induced by Pten loss in mice». Cancer Cell. 15 (2): 148–59. PMC 2701381Acessível livremente. PMID 19185849. doi:10.1016/j.ccr.2008.12.017
  25. ↑ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, et al. (março de 2012). «Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity». Science. 335 (6076): 1638–43. Bibcode:2012Sci...335.1638L. PMC 3324089Acessível livremente. PMID 22461615. doi:10.1126/science.1215135
  26. ↑ Liu Q, Chang JW, Wang J, Kang SA, Thoreen CC, Markhard A, et al. (outubro de 2010). «Discovery of 1-(4-(4-propionylpiperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-9-(quinolin-3-yl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one as a highly potent, selective mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor for the treatment of cancer». Journal of Medicinal Chemistry. 53 (19): 7146–55. PMC 3893826Acessível livremente. PMID 20860370. doi:10.1021/jm101144f
  27. ↑ Liu P, Gan W, Chin YR, Ogura K, Guo J, Zhang J, et al. (novembro de 2015). «PtdIns(3,4,5)P3-Dependent Activation of the mTORC2 Kinase Complex». Cancer Discovery. 5 (11): 1194–209. PMC 4631654Acessível livremente. PMID 26293922. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0460
  28. ↑ Yang G, Murashige DS, Humphrey SJ, James DE (agosto de 2015). «A Positive Feedback Loop between Akt and mTORC2 via SIN1 Phosphorylation». Cell Reports. 12 (6): 937–43. PMID 26235620. doi:10.1016/j.celrep.2015.07.016Acessível livremente. hdl:11858/00-001M-0000-0028-463C-BAcessível livremente
  29. ↑ Hsu PP, Kang SA, Rameseder J, Zhang Y, Ottina KA, Lim D, et al. (junho de 2011). «The mTOR-regulated phosphoproteome reveals a mechanism of mTORC1-mediated inhibition of growth factor signaling». Science. 332 (6035): 1317–22. Bibcode:2011Sci...332.1317H. PMC 3177140Acessível livremente. PMID 21659604. doi:10.1126/science.1199498
  30. ↑ Nagai MH, Xavier VP, Gutiyama LM, Machado CF, Reis AH, Donnard ER, et al. (maio de 2020). «Depletion of Ric-8B leads to reduced mTORC2 activity». PLOS Genetics. 16 (5). PMC 7252638Acessível livremente. PMID 32392211. doi:10.1371/journal.pgen.1008255Acessível livremente
  31. ↑ Mullins GR, Wang L, Raje V, Sherwood SG, Grande RC, Boroda S, et al. (dezembro de 2014). «Catecholamine-induced lipolysis causes mTOR complex dissociation and inhibits glucose uptake in adipocytes». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (49): 17450–5. Bibcode:2014PNAS..11117450M. PMC 4267365Acessível livremente. PMID 25422441. doi:10.1073/pnas.1410530111Acessível livremente
  32. ↑ Zhang C, Wendel AA, Keogh MR, Harris TE, Chen J, Coleman RA (janeiro de 2012). «Glycerolipid signals alter mTOR complex 2 (mTORC2) to diminish insulin signaling». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (5): 1667–72. Bibcode:2012PNAS..109.1667Z. PMC 3277174Acessível livremente. PMID 22307628. doi:10.1073/pnas.1110730109Acessível livremente
  33. ↑ Chen J, Holguin N, Shi Y, Silva MJ, Long F (fevereiro de 2015). «mTORC2 signaling promotes skeletal growth and bone formation in mice». Journal of Bone and Mineral Research. 30 (2): 369–78. PMC 4322759Acessível livremente. PMID 25196701. doi:10.1002/jbmr.2348
  34. ↑ Cameron AJ, Linch MD, Saurin AT, Escribano C, Parker PJ (outubro de 2011). «mTORC2 targets AGC kinases through Sin1-dependent recruitment» (PDF). The Biochemical Journal. 439 (2): 287–97. PMID 21806543. doi:10.1042/BJ20110678
  35. ↑ Gan X, Wang J, Wang C, Sommer E, Kozasa T, Srinivasula S, et al. (maio de 2012). «PRR5L degradation promotes mTORC2-mediated PKC-δ phosphorylation and cell migration downstream of Gα12». Nature Cell Biology. 14 (7): 686–96. PMC 3389271Acessível livremente. PMID 22609986. doi:10.1038/ncb2507
  36. ↑ Jhanwar-Uniyal M, Amin AG, Cooper JB, Das K, Schmidt MH, Murali R (maio de 2017). «Discrete signaling mechanisms of mTORC1 and mTORC2: Connected yet apart in cellular and molecular aspects». Advances in Biological Regulation. 64: 39–48. PMID 28189457. doi:10.1016/j.jbior.2016.12.001
  37. ↑ Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N, Hengstschläger M, Weichhart T (outubro de 2017). «mTORC1 and mTORC2 as regulators of cell metabolism in immunity». FEBS Letters. 591 (19): 3089–3103. PMC 6322652Acessível livremente. PMID 28600802. doi:10.1002/1873-3468.12711
  38. ↑ Masui K, Tanaka K, Akhavan D, Babic I, Gini B, Matsutani T, et al. (novembro de 2013). «mTOR complex 2 controls glycolytic metabolism in glioblastoma through FoxO acetylation and upregulation of c-Myc». Cell Metabolism. 18 (5): 726–39. PMC 3840163Acessível livremente. PMID 24140020. doi:10.1016/j.cmet.2013.09.013
  39. ↑ Luo Y, Xu W, Li G, Cui W (30 de outubro de 2018). «Weighing In on mTOR Complex 2 Signaling: The Expanding Role in Cell Metabolism». Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2018. PMC 6232796Acessível livremente. PMID 30510625. doi:10.1155/2018/7838647Acessível livremente
  40. ↑ Grabiner BC, Nardi V, Birsoy K, Possemato R, Shen K, Sinha S, et al. (maio de 2014). «A diverse array of cancer-associated MTOR mutations are hyperactivating and can predict rapamycin sensitivity». Cancer Discovery. 4 (5): 554–63. PMC 4012430Acessível livremente. PMID 24631838. doi:10.1158/2159-8290.CD-13-0929
  41. ↑ Masui K, Cavenee WK, Mischel PS (julho de 2014). «mTORC2 in the center of cancer metabolic reprogramming». Trends in Endocrinology and Metabolism. 25 (7): 364–73. PMC 4077930Acessível livremente. PMID 24856037. doi:10.1016/j.tem.2014.04.002
  42. ↑ Guri Y, Colombi M, Dazert E, Hindupur SK, Roszik J, Moes S, et al. (dezembro de 2017). «mTORC2 Promotes Tumorigenesis via Lipid Synthesis». Cancer Cell. 32 (6): 807–823.e12. PMID 29232555. doi:10.1016/j.ccell.2017.11.011Acessível livremente
  43. ↑ Maiese K (junho de 2020). «New Insights for nicotinamide: Metabolic disease, autophagy, and mTOR». Frontiers in Bioscience. 25 (11): 1925–1973. PMC 7265993Acessível livremente. PMID 32472766. doi:10.2741/4886
  44. ↑ Mason JS, Wileman T, Chapman T (12 de janeiro de 2018). «Lifespan extension without fertility reduction following dietary addition of the autophagy activator Torin1 in Drosophila melanogaster». PLOS ONE. 13 (1). Bibcode:2018PLoSO..1390105M. PMC 5766080Acessível livremente. PMID 29329306. doi:10.1371/journal.pone.0190105Acessível livremente
  45. ↑ Nojima A, Yamashita M, Yoshida Y, Shimizu I, Ichimiya H, Kamimura N, et al. (30 de julho de 2013). Sadoshima J, ed. «Haploinsufficiency of akt1 prolongs the lifespan of mice». PLOS ONE. 8 (7). Bibcode:2013PLoSO...869178N. PMC 3728301Acessível livremente. PMID 23935948. doi:10.1371/journal.pone.0069178Acessível livremente
  46. ↑ Chang W, Wei K, Ho L, Berry GJ, Jacobs SS, Chang CH, Rosen GD (27 de agosto de 2014). Mora A, ed. «A critical role for the mTORC2 pathway in lung fibrosis». PLOS ONE. 9 (8). Bibcode:2014PLoSO...9j6155C. PMC 4146613Acessível livremente. PMID 25162417. doi:10.1371/journal.pone.0106155Acessível livremente
  47. ↑ Monteith AJ, Vincent HA, Kang S, Li P, Claiborne TM, Rajfur Z, et al. (julho de 2018). «mTORC2 Activity Disrupts Lysosome Acidification in Systemic Lupus Erythematosus by Impairing Caspase-1 Cleavage of Rab39a». Journal of Immunology. 201 (2): 371–382. PMC 6039264Acessível livremente. PMID 29866702. doi:10.4049/jimmunol.1701712
  48. ↑ Hagiwara A, Cornu M, Cybulski N, Polak P, Betz C, Trapani F, et al. (maio de 2012). «Hepatic mTORC2 activates glycolysis and lipogenesis through Akt, glucokinase, and SREBP1c». Cell Metabolism. 15 (5): 725–38. PMID 22521878. doi:10.1016/j.cmet.2012.03.015Acessível livremente
  49. ↑ Yuan M, Pino E, Wu L, Kacergis M, Soukas AA (agosto de 2012). «Identification of Akt-independent regulation of hepatic lipogenesis by mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 2». The Journal of Biological Chemistry. 287 (35): 29579–88. PMC 3436168Acessível livremente. PMID 22773877. doi:10.1074/jbc.M112.386854Acessível livremente
  50. ↑ Lamming DW, Demirkan G, Boylan JM, Mihaylova MM, Peng T, Ferreira J, et al. (janeiro de 2014). «Hepatic signaling by the mechanistic target of rapamycin complex 2 (mTORC2)». FASEB Journal. 28 (1): 300–15. PMC 3868844Acessível livremente. PMID 24072782. doi:10.1096/fj.13-237743Acessível livremente
  51. ↑ Lamming DW, Mihaylova MM, Katajisto P, Baar EL, Yilmaz OH, Hutchins A, et al. (outubro de 2014). «Depletion of Rictor, an essential protein component of mTORC2, decreases male lifespan». Aging Cell. 13 (5): 911–7. PMC 4172536Acessível livremente. PMID 25059582. doi:10.1111/acel.12256
  52. ↑ Arriola Apelo SI, Lin A, Brinkman JA, Meyer E, Morrison M, Tomasiewicz JL, et al. (28 de julho de 2020). «Ovariectomy uncouples lifespan from metabolic health and reveals a sex-hormone-dependent role of hepatic mTORC2 in aging». eLife. 9. PMC 7386906Acessível livremente. PMID 32720643. doi:10.7554/eLife.56177Acessível livremente
  53. ↑ Cybulski N, Polak P, Auwerx J, Rüegg MA, Hall MN (junho de 2009). «mTOR complex 2 in adipose tissue negatively controls whole-body growth». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (24): 9902–7. Bibcode:2009PNAS..106.9902C. PMC 2700987Acessível livremente. PMID 19497867. doi:10.1073/pnas.0811321106Acessível livremente
  54. ↑ Kumar A, Lawrence JC, Jung DY, Ko HJ, Keller SR, Kim JK, et al. (junho de 2010). «Fat cell-specific ablation of rictor in mice impairs insulin-regulated fat cell and whole-body glucose and lipid metabolism». Diabetes. 59 (6): 1397–406. PMC 2874700Acessível livremente. PMID 20332342. doi:10.2337/db09-1061
  55. ↑ Kumar A, Harris TE, Keller SR, Choi KM, Magnuson MA, Lawrence JC (janeiro de 2008). «Muscle-specific deletion of rictor impairs insulin-stimulated glucose transport and enhances Basal glycogen synthase activity». Molecular and Cellular Biology. 28 (1): 61–70. PMC 2223287Acessível livremente. PMID 17967879. doi:10.1128/MCB.01405-07
  56. ↑ Kleinert M, Sylow L, Fazakerley DJ, Krycer JR, Thomas KC, Oxbøll AJ, et al. (setembro de 2014). «Acute mTOR inhibition induces insulin resistance and alters substrate utilization in vivo». Molecular Metabolism. 3 (6): 630–41. PMC 4142396Acessível livremente. PMID 25161886. doi:10.1016/j.molmet.2014.06.004
  57. ↑ Kennedy BK, Lamming DW (junho de 2016). «The Mechanistic Target of Rapamycin: The Grand ConducTOR of Metabolism and Aging». Cell Metabolism. 23 (6): 990–1003. PMC 4910876Acessível livremente. PMID 27304501. doi:10.1016/j.cmet.2016.05.009
  58. ↑ Gu Y, Lindner J, Kumar A, Yuan W, Magnuson MA (março de 2011). «Rictor/mTORC2 is essential for maintaining a balance between beta-cell proliferation and cell size». Diabetes. 60 (3): 827–37. PMC 3046843Acessível livremente. PMID 21266327. doi:10.2337/db10-1194
  59. ↑ Chellappa K, Brinkman JA, Mukherjee S, Morrison M, Alotaibi MI, Carbajal KA, et al. (outubro de 2019). «Hypothalamic mTORC2 is essential for metabolic health and longevity». Aging Cell. 18 (5). PMC 6718533Acessível livremente. PMID 31373126. doi:10.1111/acel.13014

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