Receptor 5-HT7

Padrão de expressão do gene HTR7

O receptor 5-HT 7 é um membro da superfamília GPCR de receptores de superfície celular e é ativado pelo neurotransmissor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) O receptor 5-HT 7 é acoplado a proteína G (estimula o produção da molécula de sinalização intracelular cAMP) e está presente em uma variedade de tecidos humanos, particularmente no cérebro, no trato gastrointestinal e em vários vasos sanguíneos. Este receptor tem sido alvo de desenvolvimento de fármacos para o tratamento de diversas desordens clínicas. O receptor 5-HT 7 é codificado pelo gene HTR7, que em humanos é transcrito em 3 variantes de splicing diferentes.

Função

Quando o receptor 5-HT 7 é ativado pela serotonina, ele desencadeia uma cascata de eventos começando com a liberação da proteína G estimulante (Gs) do complexo GPCR. Gs, por sua vez, ativa a adenilato ciclase, que aumenta os níveis intracelulares do segundo mensageiro, cAMP .

O receptor 5-HT 7 desempenha um papel no relaxamento do músculo liso no tecido vascular e no trato gastrointestinal. As maiores densidades de receptores 5-HT 7 estão no tálamo e no hipotálamo, e está presente em densidades mais altas também no hipocampo e no córtex. O receptor 5-HT 7 está envolvido na termorregulação, ritmo circadiano, aprendizado, memória e sono. Os receptores 5-HT 7 periféricos estão localizados nos nervos entéricos; altos níveis de fibras nervosas mucosas que expressam o receptor 5-HT 7 foram observados no cólon de pacientes com síndrome do intestino irritável. Um papel essencial do receptor 5-HT 7 na hiperalgesia intestinal foi demonstrado em modelos de camundongos com hipersensibilidade visceral, dos quais um novo antagonista do receptor 5-HT 7 administrado por via oral reduziu os níveis de dor intestinal. Especula-se também que esse receptor possa estar envolvido na regulação do humor, sugerindo que pode ser um alvo útil no tratamento da depressão.

Variantes

Três variantes de splicing foram identificadas em humanos (designadas h5-HT 7(a), h5-HT 7(b) e h5-HT 7(d)), que codificam receptores que diferem em seus terminais carboxi. O h5-HT 7(a) é o receptor de comprimento total (445 aminoácidos), enquanto o h5-HT 7(b) é truncado no aminoácido 432 devido ao local doador de splicing alternativo. O h5-HT 7(d) é uma isoforma distinta do receptor: a retenção de um cassete de exon na região que codifica o terminal carboxila resulta em um receptor de 479 aminoácidos com um terminal c marcadamente diferente do h5-HT 7( a). Uma variante de splicing de 5-HT 7(c) é detectável em tecido de rato, mas não é expressa em humanos. Por outro lado, os ratos não expressam uma variante de splicing homóloga ao h5-HT 7(d), pois o gene 5-HT 7 do rato não possui o éxon necessário para codificar essa isoforma. As afinidades de ligação à droga são semelhantes nas três variantes de splicing humano; no entanto, as eficácias dos agonistas inversos parecem diferir entre as variantes de splicing.

Descoberta

Em 1983, foi encontrada pela primeira vez a evidência de um receptor semelhante ao 5-HT 1. Dez anos depois, o receptor 5-HT 7 foi clonado e devidamente categorizado. Desde então, ficou claro que o receptor descrito em 1983 é o 5-HT 7.

Ligantes

Numerosos ligantes ortostéricos de afinidade moderada a alta são conhecidos. Ligantes com tendência de sinalização foram descobertos e desenvolvidos em 2018.

Agonistas

Os agonistas imitam os efeitos do ligante endógeno, que é a serotonina no receptor 5-HT 7 (↑cAMP).

Antagonistas

Antagonistas neutros (também conhecidos como antagonistas silenciosos) ligam-se ao receptor e não possuem atividade intrínseca, mas bloqueiam a atividade de agonistas ou agonistas inversos. Os agonistas inversos inibem a atividade constitutiva do receptor, produzindo efeitos funcionais opostos aos agonistas (no receptor 5-HT 7: ↓cAMP). Antagonistas neutros e agonistas inversos são normalmente referidos coletivamente como "antagonistas" e, no caso do receptor 5-HT 7, a diferenciação entre antagonistas neutros e agonistas inversos é problemática devido aos diferentes níveis de eficácia do agonista inverso entre as variantes de splicing do receptor. Por exemplo, mesulergina e metrogolina são relatados como antagonistas neutros nas isoformas dos receptores h5-HT 7(a) e h5-HT 7(d), mas essas drogas exibem efeitos agonistas inversos marcantes na variante de splicing h5-HT 7(b).

Antagonistas de inativação

Os antagonistas de inativação são antagonistas não competitivos que tornam o receptor persistentemente insensível ao agonista, o que se assemelha à dessensibilização do receptor. A inativação do receptor 5-HT 7, no entanto, não surge dos mecanismos classicamente descritos de dessensibilização do receptor via fosforilação do receptor, recrutamento de beta-arrestina e internalização do receptor. Todos os antagonistas inativadores provavelmente interagem com o receptor 5-HT 7 de maneira irreversível/pseudo-irreversível, como é o caso da [3H]risperidona.

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