Transdutor de sinal e ativador da transcrição 1

STAT1
Estruturas disponíveis
PDBPesquisa Human UniProt: PDBe RCSB
Identificadores
Nomes alternativosSTAT1
IDs externosOMIM: 600555 HomoloGene: 21428 GeneCards: STAT1
Doenças Geneticamente Relacionadas
Candidíase mucocutânea crônica, Suscetibilidade a infecções virais e micobacterianas por deficiência de STAT1
Wikidata
Ver/Editar Humano

O Transdutor de sinal e ativador de transcrição 1 (STAT1) é um fator de transcrição que em humanos é codificado pelo gene STAT1. É um membro da família de proteínas STAT [en].

Função

Todas as moléculas STAT são fosforiladas por quinases associadas a receptores, o que causa ativação, dimerização pela formação de homo- ou heterodímeros e, finalmente, translocação para o núcleo para funcionar como fatores de transcrição. Especificamente, o STAT1 pode ser ativado por vários ligantes, como Interferon alfa (IFNα), Interferon gama (IFNγ), Fator de Crescimento Epidérmico (EGF), Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF), Interleucina 6 (IL-6) ou IL-27.

Os interferons do tipo I (IFN-α, IFN-ß) ligam-se a receptores, causam sinalização via quinases, fosforilam e ativam as quinases Jak TYK2 e JAK1 e também STAT1 e STAT2. As moléculas STAT formam dímeros e ligam-se ao ISGF3G/IRF-9, que é o complexo do fator 3 do gene estimulado por interferon com o fator regulador de interferon 9. Isso permite que o STAT1 entre no núcleo. O STAT1 tem um papel fundamental em muitas expressões gênicas que causam sobrevivência da célula, viabilidade ou resposta a patógenos. Existem dois transcritos possíveis (devido ao splicing alternativo) que codificam 2 isoformas de STAT1. STAT1α, a versão completa da proteína, é a principal isoforma ativa, responsável pela maioria das funções conhecidas do STAT1. STAT1ß, que carece de uma porção do terminal C da proteína, é menos estudada, mas tem sido relatada como reguladora negativa da ativação de STAT1 ou mediadora de atividades antitumorais e anti-infecciosas dependentes de IFN-γ.

O STAT1 está envolvido na regulação positiva de genes devido a um sinal por interferons do tipo I, tipo II ou tipo III [en]. Em resposta à estimulação por IFN-γ, o STAT1 forma homodímeros ou heterodímeros com STAT3 que se ligam ao elemento promotor GAS (Sequência Ativada por Interferon-Gama); em resposta à estimulação por IFN-α ou IFN-β, o STAT1 forma um heterodímero com STAT2 [en] que pode se ligar ao elemento promotor ISRE (Elemento de Resposta Estimulado por Interferon). Em qualquer caso, a ligação do elemento promotor leva a um aumento da expressão de ISG (Genes Estimulados por Interferon).

A expressão de STAT1 pode ser induzida com dissulfeto de dialila [en], um composto no alho.

Mutações de STAT1

Mutações na molécula STAT1 podem ser de ganho de função (GOF) ou perda de função (LOF). Ambas podem causar diferentes fenótipos e sintomas. Infecções comuns recorrentes são frequentes tanto em mutações GOF quanto LOF. Em humanos, o STAT1 esteve particularmente sob forte seleção purificadora quando as populações mudaram de caça e coleta para agricultura, porque isso foi acompanhado por uma mudança no espectro de patógenos.

Perda de função

A perda de função de STAT1, portanto deficiência de STAT1, pode ter muitas variantes. Existem dois principais comprometimentos genéticos que podem causar resposta a interferons tipo I e III. Primeiro, pode haver deficiência autossômica recessiva parcial ou mesmo completa de STAT1. Isso causa doenças bacterianas intracelulares ou infecções virais e são diagnosticadas respostas prejudicadas a IFN a, b, g e IL27. Na forma parcial, também podem ser encontrados níveis elevados de IFNg no soro sanguíneo. Quando testados em sangue total, os monócitos não respondem a doses de BCG e IFNg com produção de IL-12. Na forma recessiva completa, há uma resposta muito baixa a medicação antiviral e antimicótica. Segundo, a deficiência parcial de STAT1 também pode ser uma mutação autossômica dominante; fenotipicamente causando respostas prejudicadas a IFNg e fazendo com que os pacientes sofram com doenças bacterianas intracelulares seletivas (MSMD).

Em camundongos knock-out preparados nos anos 90, descobriu-se uma baixa quantidade de células T reguladoras CD4+ e CD25+ e quase nenhuma resposta a IFNa, b e g, o que levou a infecções parasitárias, virais e bacterianas. O primeiro caso relatado de deficiência de STAT1 em humano foi uma mutação autossômica dominante e os pacientes mostravam propensão a infecções micobacterianas. Outro caso relatado foi sobre uma forma autossômica recessiva. Dois pacientes relacionados tinham uma mutação missense homozigótica em STAT1 que causava splicing prejudicado, portanto um defeito na proteína madura. Os pacientes tinham resposta parcialmente danificada tanto a IFNa quanto a IFNg. Cientistas agora afirmam que a deficiência recessiva de STAT1 é uma nova forma de imunodeficiência primária e sempre que um paciente sofre infecções bacterianas e virais súbitas, graves e inesperadas, deve ser considerado como potencialmente deficiente em STAT1.

Os interferons induzem a formação de dois ativadores transcricionais: fator ativador gama (GAF) e fator gama estimulado por interferon 3 (ISGF3). Uma mutação germinativa heterozigótica natural de STAT1 associada à suscetibilidade a doenças micobacterianas, mas não virais, foi encontrada em dois pacientes não relacionados com doença micobacteriana inexplicada. Esta mutação causou uma perda de ativação de GAF e ISGF3, mas foi dominante para um fenótipo celular e recessiva para o outro. Prejudicou o acúmulo nuclear de GAF, mas não de ISGF3 em células estimuladas por interferons, implicando que os efeitos antimicobacterianos, mas não os antivirais, dos interferons humanos são mediados por GAF. Mais recentemente, dois pacientes foram identificados com mutações homozigóticas em STAT-1 que desenvolveram tanto doença disseminada pós-vacinação BCG quanto infecções virais letais. As mutações nestes pacientes causaram uma completa falta de STAT-1 e resultaram na falta de formação tanto de GAF quanto de ISGF3.

Ganho de função

A mutação de ganho de função foi descoberta pela primeira vez em pacientes com candidíase mucocutânea crônica (CMC). Esta doença é característica por seus sintomas como infecções persistentes da pele, mucosas - oral ou genital e infecções das unhas causadas por Candida, principalmente Candida albicans. A CMC pode muitas vezes resultar de imunodeficiência primária. Pacientes com CMC frequentemente sofrem também com infecções bacterianas (principalmente Staphylococcus aureus), também com infecções do sistema respiratório e pele. Nesses pacientes, também podemos encontrar infecções virais causadas principalmente por Herpesviridae, que também afetam a pele. As infecções micobacterianas são frequentemente causadas por Mycobacterium tuberculosis ou bactérias ambientais. Muito comuns são também sintomas autoimunes como diabetes tipo 1, citopenia, regressão do timo ou lúpus eritematoso sistêmico. Quando há deficiência de células T, essas doenças autoimunes são muito comuns. A CMC também foi relatada como um sintoma comum em pacientes com síndrome de hiperimunoglobulina E (hiper-IgE) e com síndrome poliendócrina autoimune tipo I. Foi relatado um papel da interleucina 17A, devido aos baixos níveis de células T produtoras de IL-17A em pacientes com CMC.

Com vários métodos genômicos e genéticos, descobriu-se que uma mutação heterozigótica de ganho de função de STAT1 é a causa de mais da metade dos casos de CMC. Esta mutação é causada por defeito no domínio coiled-coil, domínio que se liga ao DNA, domínio N-terminal ou domínio SH2. Por causa disso, há aumento da fosforilação devido à desfosforilação impossível no núcleo. Esses processos são dependentes de citocinas como interferon alfa ou beta, interferon gama ou interleucina 27. Como mencionado acima, foram observados baixos níveis de interleucina 17A, prejudicando, portanto, a polarização Th17 da resposta imune.

Pacientes com mutação de ganho de função de STAT1 e CMC respondem mal ou não respondem ao tratamento com medicamentos azólicos como Fluconazol, Itraconazol ou Posaconazol. Além das infecções virais e bacterianas comuns, esses pacientes desenvolvem autoimunidades ou até carcinomas. É muito complicado encontrar um tratamento devido a vários sintomas e resistências; inibidores da via JAK/STAT como Ruxolitinibe [en] estão sendo testados e são uma possível escolha de tratamento para esses pacientes.

Interações

Foi demonstrado que o STAT1 interage com:


Referências

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