Carreira
Seu primeiro trabalho na televisão ocorreu em 1981, quando tinha oito anos, no seriado Dona Santa exibido na Rede Bandeirantes, interpretando Sidney, um dos personagens centrais da trama. Em 1983, viveu Raimundo na novela Braço de Ferro, também na Bandeirantes. Em 1984, se transferiu para TV Globo e integrou no elenco da novela Corpo a Corpo como Ronaldo Pellegrini. Em 1986, participou da primeira fase da novela Sinhá Moça interpretando o escravo alforriado Rafael.
Em seguida, ficou afastado da TV por seis anos, para se dedicar ao cinema e a sua carreira como dublador. Personagens como John Bender, de Clube dos Cinco, Charlie Brown, de Charlie Brown e seus amigos (Peanuts), e o jovem Indiana de Indiana Jones e a Última Cruzada, foram dublados por ele em suas versões brasileiras. Diversos outros filmes como Loucademia de Polícia, Os Goonies e os Karate Kid Parte II e Parte III tiveram suas dublagens feitas por ele. A Nova Onda do Imperador, Irmão Urso e as animações brasileiras Uma História de Amor e Fúria e Lino - O Filme são outros que ele participou já como ator convidado, não mais como dublador.
Em 1990, fez sua estreia no cinema através do filme Uma Escola Atrapalhada no papel de Renan. Em 1992, retornou as novelas interpretando Bruno em Pedra sobre Pedra. Em 1993 esteve no elenco da novela Olho no Olho interpretando Juca. Em 1994, viveu Vítor Velasquez, um dos personagens centrais da novela Tropicaliente. Em 1995, viveu Antônio Mestieri na novela A Próxima Vítima. Em 1997, interpretou Emanuel na novela A Indomada. Em 1999, protagonizou ao lado do ator Matheus Nachtergaele a minissérie O Auto da Compadecida no papel do nordestino Chicó. No mesmo ano, foi coprotagonista da novela das seis Força de um Desejo interpretando Abelardo Sobral.
Em 2000, foi protagonista da série A Invenção do Brasil feita em comemoração aos 500 anos do Brasil, como Diogo Álvares Corrêa, o Caramuru. Em 2001, protagonizou a minissérie Os Maias interpretando João da Ega. No mesmo ano, protagonizou o filme Lavoura Arcaica como André. Em 2003, integrou no elenco da terceira temporada do seriado Os Normais no papel de Bernardo. No mesmo ano, protagonizou o longa-metragem Lisbela e o Prisioneiro como Leléu Antônio. Em 2004, foi um dos protagonistas da série Os Aspones, interpretando Tales. No mesmo ano, apresentou o programa Tarja Preta, exibido no Canal Brasil, onde entrevistava profissionais do cinema e de cultura.
Em 2005, viveu Pernambuco Nogueira no filme O Coronel e o Lobisomem. Em 2006, estreou como diretor dirigindo o curta-metragem Quando o Tempo Cair Em 2007, viveu o protagonista Matt na série O Sistema. Em 2008, protagonizou o filme Meu Nome Não É Johnny, interpretando o produtor musical João Guilherme Estrella, e dirigiu o filme Feliz Natal. Em 2009, protagonizou o filme Jean Charles, baseado na história real do brasileiro morto ao ser confundido com terroristas em Londres. Em 2010, esteve no elenco da série A Cura no papel do protagonista Dimas Bevilláqua. Em 2011, protagonizou ao lado de Luana Piovani e Débora Falabella, o seriado A Mulher Invisível interpretando Pedro; a série foi baseada no filme lançado em 2009. Também em 2011, protagonizou Billi Pig com Grazi Massafera, onde interpretou Wanderley, e lançou seu segundo filho, O Palhaço, do qual é protagonista, roteirista e diretor e com o qual ganhou doze Grandes Otelos no Grande Prêmio do Cinema Brasileiro 2012.
Em 2012, viveu o protagonista Troy Somerset no filme Reis e Ratos. Também em 2012, passou a viver Caio na série Sessão de Terapia no canal GNT, no qual também é diretor. A série ganhou mais duas temporadas, se estendendo até 2014. Em 2014, participou do filme anglo-brasileiro Trash - A Esperança Vem do Lixo como Frederico. Em 2016, interpretou Augusto de Valmont, um dos protagonistas da série Ligações Perigosas. Também em 2016, fez parte do elenco do último filme de Héctor Babenco, Meu Amigo Hindu, como a personificação da morte. Em 2017, dirige, roteiriza e atua em O Filme da Minha Vida, seu terceiro filme.
Em 2018, protagonizou a série da Globo Treze Dias Longe do Sol como Saulo Garcez e integrou o elenco da série O Mecanismo, da Netflix, interpretando o protagonista Marco Ruffo. A série teve duas temporadas. Em 2019, voltou com a série Sessão de Terapia , em exclusivo para o Globoplay, onde acumula funções de diretor e protagonista, o terapeuta Caio Barone. Em 2020, retornaria as novelas após 23 anos afastado, interpretando o protagonista Dom Pedro II na novela das seis Nos Tempos do Imperador, entretanto a novela foi adiada devido a Pandemia de COVID-19, tendo a sua estreia em Agosto de 2021.
Pela sua atuação na novela ele ganhou o Prêmio F5 de Melhor Ator do ano.
Em 2024, Selton Mello protagonizou o filme Ainda Estou Aqui interpretando Rubens Paiva, ex-deputado que desapareceu durante a ditadura militar brasileira. No mesmo ano, o ator também protagonizou O Auto da Compadecida 2, novamente ao lado de Matheus Nachtergaele, lançado nos cinemas nacionais dia 25 de dezembro.
Em outubro de 2025, Mello protagonizou o terror Enterre Seus Mortos. O filme teve sua première nacional no Festival do Rio. No mesmo ano, Selton integrou o elenco da quinta sequência de Anaconda e viajou à Austrália para as gravações do filme.
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