Reserpin

Reserpin
Strukturformel för reserpin
Systematiskt namnMetyl-11,17α-dimetoxi-18β-[(3,4,5-trimetoxibensoyl)
oxi]-3β,20α-yohimban-16β-karboxylat
ELLER
metyl (1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6,18-dimetoxi-17-[(3,4,5-trimetoxifenyl)karbonyloxi]- 3,13-diazapentacyklo[11.8.0.02,10.04,9.015,20]henikosa-2(10),4(9),5,7-tetraen-19-karboxylat
Övriga namnSerpasil
Kemisk formelC33H40N2O9
Molmassa608,688 g/mol
CAS-nummer50-55-5
SMILES[H][C@]26C[C@@H](OC(=O)c1cc(OC)c(OC)c(OC)c1)[C@H](OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@]2([H])C[C@]5([H])c4[nH]c3cc(OC)ccc3c4CCN5C6
SI-enheter & STP används om ej annat angivits

Reserpin är en kemisk förening med formeln C33H40N2O9 och används som ett läkemedel för behandling av högt blodtryck, vanligtvis i kombination med ett tiaziddiuretikum eller vasodilator. Stora kliniska undersökningar har visat att kombinerad behandling med reserpin plus ett tiaziddiuretikum minskar dödligheten hos personer med högt blodtryck. Även om användningen av reserpin som sololäkemedel har minskat sedan det först godkändes av FDA 1955, rekommenderas fortfarande kombinerad användning av reserpin och ett tiaziddiuretikum eller vasodilator till patienter som inte uppnår adekvat blodtryckssänkning med enbart första linjens läkemedelsbehandling. Kombinationspillret reserpin-hydroklortiazid var det 17:e vanligast förskrivna av de 43 kombinerade antihypertensiva läkemedel som fanns tillgängliga 2012.

Reserpins antihypertensiva verkan beror till stor del på dess antinoradrenerga effekter, som är ett resultat av dess förmåga att tömma katekolaminer (bland andra monoaminneurotransmittorer) från perifera sympatiska nervändar. Dessa ämnen är normalt involverade i att kontrollera hjärtfrekvensen, kraften av hjärtkontraktion och perifert vaskulärt motstånd. Vid doser på 0,05 till 0,2 mg per dag tolereras reserpin väl, då den vanligaste biverkningen är nästäppa. Reserpin har också använts för att lindra psykotiska symtom. En granskning visade att hos personer med schizofreni hade reserpin och klorpromazin liknande frekvenser av negativa effekter, men att reserpin var mindre effektivt än klorpromazin för att förbättra en persons övergripande tillstånd.

Medicinsk användning

Reserpin rekommenderas som ett alternativt läkemedel för behandling av hypertoni av JNC 8. En Cochranerecension från 2016 fann att reserpin är lika effektivt som andra första linjens antihypertensiva läkemedel för att sänka blodtrycket. Kombinationen reserpin-tiaziddiuretika är en av de få läkemedelsbehandlingar som visat sig minska dödligheten i statistiskt kontrollerade studier, som The Hypertension Detection and Follow-up Program, Veterans Administration Cooperative Study Group in Anti-hypertensive Agents, och Program för systolisk hypertoni hos äldre. Dessutom ingick reserpin som ett sekundärt antihypertensivt alternativ för patienter som inte uppnådde blodtryckssänkningsmål i ALLHAT-studien.

Det användes tidigare för att behandla symtom på dyskinesi hos patienter med Huntingtons sjukdom, men alternativa mediciner föredras idag. Den dagliga dosen av reserpin vid antihypertensiv behandling är så låg som 0,05 till 0,25 mg. Användningen av reserpin som ett antipsykotiskt läkemedel hade nästan helt övergetts, men på senare tid gjorde det en comeback som tilläggsbehandling, i kombination med andra antipsykotika, så att fler refraktära patienter får dopaminblockad av det andra antipsykotiska medlet och dopaminutarmning från reserpin. Doser för denna typ av tilläggsmål kan hållas låga, vilket resulterar i bättre tolerabilitet. Ursprungligen användes doser på 0,5 mg till 40 mg dagligen för att behandla psykotiska sjukdomar.

Doser över 3 mg dagligen krävde ofta användning av ett antikolinergiskt läkemedel för att bekämpa överdriven kolinerg aktivitet i många delar av kroppen såväl som parkinsonism. För tilläggsbehandling hålls doser vanligtvis vid eller under 0,25 mg två gånger om dagen.

Bieffekter

Vid doser mindre än 0,2 mg/dag har reserpin få biverkningar, varav den vanligaste är nästäppa. Reserpin kan orsaka: nästäppa, illamående, kräkningar, viktökning, gastrisk intolerans, magsår (på grund av ökad kolinerg aktivitet i magvävnaden och försämrad slemhinnekvalitet), magkramper och diarré. Läkemedlet orsakar hypotoni och bradykardi och kan förvärra astma. Täppt näsa och erektionsproblem är andra konsekvenser av alfablockad. Effekter på centrala nervsystemet vid högre doser (0,5 mg eller högre) är dåsighet, yrsel, mardrömmar, Parkinsonism, allmän svaghet och trötthet. Högdosstudier på gnagare fann att reserpin bland annat orsakar fibroadenom i bröstet och maligna tumörer i sädesblåsan. Tidiga teorier om att reserpin orsakar bröstcancer hos kvinnor (risken ungefär fördubblats) bekräftades inte. Det kan också orsaka hyperprolaktinemi. Reserpin går över i bröstmjölk och är skadligt för ammade spädbarn, och bör därför undvikas under amning om möjligt. Det kan ge en överdriven minskning av blodtrycket vid doser som behövs för behandling av ångest, depression eller psykos.

Verkningsmekanism

Reserpin blockerar irreversibelt de H+-kopplade vesikulära monoamintransportörerna, VMAT1 och VMAT2. VMAT1 uttrycks mestadels i neuroendokrina celler. VMAT2 uttrycks mestadels i neuroner. Således är det blockaden av neuronal VMAT2 av reserpin som hämmar upptaget och minskar förråden av monoaminneurotransmittorerna noradrenalin, dopamin, serotonin och histamin i neuronernas synaptiska vesiklar. VMAT2 transporterar normalt fritt intracellulärt noradrenalin, serotonin och dopamin i den presynaptiska nervterminalen in i presynaptiska vesiklar för efterföljande frisättning i den synaptiska klyftan ("exocytos"). Oskyddade neurotransmittorer metaboliseras av MAO (liksom av COMT), fästa vid det yttre membranet av mitokondrierna i axonterminalernas cytosol och exciterar följaktligen aldrig den postsynaptiska cellen. Således ökar reserpin avlägsnandet av monoaminneurotransmittorer från neuroner, minskar storleken på neurotransmittorpoolerna och minskar därigenom amplituden av neurotransmittorfrisättning. Eftersom det kan ta kroppen dagar till veckor att fylla på de utarmade VMAT:erna, är reserpins effekter långvariga.

Biosyntetisk väg

Reserpin är en av dussintals indolalkaloider som isolerats från växten Rauvolfia serpentina. I Rauvolfia-växten är tryptofan utgångsmaterialet i reserpins biosyntesväg och omvandlas till tryptamin av tryptofan-dekarboxylasenzymet. Tryptamin kombineras med secologanin i närvaro av strictosidinsyntetasenzym och ger strictosidin. Olika enzymatiska omvandlingsreaktioner leder till syntesen av reserpin från strictosidin.

Forskning

Djurmodeller av depression och amotivation

På samma sätt som tetrabenazin ger reserpin, via utarmning av monoaminneurotransmittorer, depressionsliknande effekter och brist på motivation eller trötthetsliknande symtom hos djur. Detta kan vara användbart för att utvärdera nya antidepressiva och psykostimulerande medel.

Antibakteriella effekter

Reserpin hämmar bildandet av biofilmer av Staphylococcus aureus och hämmar den metaboliska aktiviteten hos bakterier som finns i biofilmer.

Identifikatorer

Referenser

Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, Reserpine, 8 september 2024.

Noter

  1. ↑ ”Combination drug treatment in hypertension”. Pharmacological Research 125 (Pt B): sid. 266–271. November 2017. doi:10.1016/j.phrs.2017.09.011. PMID 28939201.
  2. ↑ ”Reserpine”. http://drugcentral.org/drugcard/2370.
  3. ↑ ”2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8)”. JAMA 311 (5): sid. 507–20. February 2014. doi:10.1001/jama.2013.284427. PMID 24352797.
  4. ↑ ”Reserpine: A New Consideration of and Old Drug for Refractory Hypertension”. American Journal of Hypertension 33 (8): sid. 708–710. August 2020. doi:10.1093/ajh/hpaa069. PMID 32303749.
  5. ↑ ”Getting to goal blood pressure: why reserpine deserves a second look”. Journal of Clinical Hypertension 9 (8): sid. 591–4. August 2007. doi:10.1111/j.1524-6175.2007.07229.x. PMID 17673879.
  6. ↑ ”Availability and utilization of cardiovascular fixed-dose combination drugs in the United States”. American Heart Journal 169 (3): sid. 379–386.e1. March 2015. doi:10.1016/j.ahj.2014.12.014. PMID 25728728.
  7. ↑ Forney, Barbara. Reserpine for Veterinary Use Arkiverad 25 september 2009 hämtat från the Wayback Machine. Wedgewood Pharmacy. 2001-2002.
  8. ↑ ”Treatment of hypertension in older persons: what is the evidence?”. Drugs & Aging 31 (5): sid. 331–7. May 2014. doi:10.1007/s40266-014-0171-7. PMID 24668034.
  9. ↑ ”Natural Medicines for Psychotic Disorders: A Systematic Review”. The Journal of Nervous and Mental Disease 206 (2): sid. 81–101. February 2018. doi:10.1097/NMD.0000000000000782. PMID 29373456.
  10. ↑ ”Chlorpromazine versus reserpine for schizophrenia”. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2016 (4): sid. CD012122. April 2016. doi:10.1002/14651858.CD012122.pub2. PMID 27124109.
  11. ↑ ”2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8)”. JAMA 311 (5): sid. 507–20. February 2014. doi:10.1001/jama.2013.284427. PMID 24352797.
  12. ↑ ”Blood pressure-lowering efficacy of reserpine for primary hypertension”. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2016 (12): sid. CD007655. December 2016. doi:10.1002/14651858.CD007655.pub3. PMID 27997978.
  13. ↑ ”Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program. I. Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group”. JAMA 242 (23): sid. 2562–71. December 1979. doi:10.1001/jama.242.23.2562. PMID 490882. full text at OVID[död länk]
  14. ↑ ”Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg”. JAMA 202 (11): sid. 1028–34. December 1967. doi:10.1001/jama.202.11.1028. PMID 4862069.
  15. ↑ ”Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group”. JAMA 265 (24): sid. 3255–64. June 1991. doi:10.1001/jama.265.24.3255. PMID 2046107.
  16. ↑ ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (December 2002). ”Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)”. JAMA 288 (23): sid. 2981–97. doi:10.1001/jama.288.23.2981. PMID 12479763. http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/288/23/2981.
  17. ↑ Shen, Howard (2008). Illustrated Pharmacology Memory Cards: PharMnemonics. Minireview. Sid. 11. ISBN 978-1-59541-101-3.
  18. ↑ ”Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: clinical features, pathogenesis, prevention and treatment”. Postgraduate Medical Journal 83 (980): sid. 384–8. June 2007. doi:10.1136/pgmj.2006.054759. PMID 17551069.
  19. ↑ ”Antihypertensive drug side effects in the Hypertension Detection and Follow-up Program”. Hypertension 11 (3 Pt 2): sid. II51-5. March 1988. doi:10.1161/01.hyp.11.3_pt_2.ii51. PMID 3350594.
  20. 1 2 AJ Giannini, HR Black. Psychiatric, Psychogenic, and Somatopsychic Disorders Handbook. Garden City, NY. Medical Examination Publishing, 1978. Pg. 233. ISBN 0-87488-596-5.
  21. ↑ ”Short term dietary fish oil supplementation improves motor deficiencies related to reserpine-induced parkinsonism in rats”. Lipids 46 (2): sid. 143–9. February 2011. doi:10.1007/s11745-010-3514-0. PMID 21161603.
  22. ↑ kidsgrowth.org Drugs and Other Substances in Breast Milk Arkiverad 2007-06-23 Retrieved on June 19, 2009
  23. ↑ Biopsychology (8th). Boston: Allyn & Bacon. 2011. Sid. 469. ISBN 978-0-205-83256-9.
  24. ↑ ”The ins and outs of vesicular monoamine transporters”. The Journal of General Physiology 150 (5): sid. 671–682. May 2018. doi:10.1085/jgp.201711980. PMID 29666153.
  25. ↑ ”VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse”. Annals of the New York Academy of Sciences 1216 (1): sid. 86–98. January 2011. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. PMID 21272013. Bibcode: 2011NYASA1216...86E.
  26. ↑ ”Regulation of the Dopamine and Vesicular Monoamine Transporters: Pharmacological Targets and Implications for Disease”. Pharmacological Reviews 67 (4): sid. 1005–24. October 2015. doi:10.1124/pr.114.010397. PMID 26408528.
  27. ↑ "Indole Alkaloids" Arkiverad 2 september 2011 hämtat från the Wayback Machine. Arkiverad 2011-09-02 Major Types Of Chemical Compounds In Plants & Animals Part II: Phenolic Compounds, Glycosides & Alkaloids. Wayne's Word: An On-Line Textbook of Natural History. 2005.
  28. ↑ Ramawat et al, 1999. Medicinal Plants in Biotechnology- Secondary metabolites 2nd edition 2007. Oxford and IBH, India. 2007-01-01. Sid. 66–367. ISBN 978-1-57808-428-9.
  29. 1 2 ”Animal models of fatigue in major depressive disorder”. Physiol Behav 199: sid. 300–305. February 2019. doi:10.1016/j.physbeh.2018.11.042. PMID 30513290. ”In a study performed by Sommer et al. (2014), healthy rats treated with the selective dopamine transport (DAT) inhibitor MRZ-9547 (Fig. 1) chose high effort, high reward more often than their untreated matched controls.”.
  30. 1 2 ”Activational and effort-related aspects of motivation: neural mechanisms and implications for psychopathology”. Brain 139 (Pt 5): sid. 1325–1347. May 2016. doi:10.1093/brain/aww050. PMID 27189581. ”Several recent studies have focused on the effort-related effects of [tetrabenazine (TBZ)]. TBZ inhibits VMAT-2 (i.e. vesicular monoamine transporter type 2, encoded by Slc18a2), which results in reduced vesicular storage and depletion of monoamines. The greatest effects of TBZ at low doses have been reported to be on dopamine in the striatal complex, which is substantially depleted relative to norepinephrine and 5- HT (Pettibone et al., 1984; Tanra et al., 1995). Originally developed as a reserpine-type antipsychotic, TBZ has been approved for use as a treatment for Huntington’s disease and other movement disorders, but its major side effects include depressive symptoms (Frank, 2009, 2010; Guay, 2010; Chen et al., 2012). Like reserpine, TBZ has been used in studies involving classical animal models of depression (Preskorn et al., 1984; Kent et al., 1986; Wang et al., 2010). Low doses of TBZ that decreased accumbens dopamine release and dopamine-related signal transduction altered effort-related choice behaviour as assessed by concurrent lever pressing/chow feeding choice procedures (Nunes et al., 2013b; Randall et al., 2014).”.
  31. ↑ ”Reserpine attenuates biofilm formation and virulence of Staphylococcus aureus”. Microbial Pathogenesis 138: sid. 103790. January 2020. doi:10.1016/j.micpath.2019.103790. PMID 31605761.

Externa länkar