Fanconi anemisi

Fanconi anemisi
Fanconi anemisi otozomal resesif kalıtımla geçer.
UzmanlıkHematoloji

Fanconi anemisi (FA), aplastik anemi, doğumsal anomaliler, endokrin bozukluklar ve artmış kanser riskiyle seyreden, otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır. Bu sendromun çalışılması, kemik iliği fonksiyonu ve kanser oluşumunun daha iyi anlaşılmasına yardımcı olmuştur. Etkilenen bireylerin çoğunluğu akut miyeloid lösemi (AML), miyelodisplastik sendromlar (MDS) ve karaciğer kanseri başta olmak üzere maligniteler geliştirir. Hastaların %90'ında 40 yaşına kadar aplastik anemi oluşurken %60 ila 75'inde boy kısalığı; cilt, kollar, baş, gözler, böbrekler ve kulaklarda doğumsal anomaliler ve gelişim geriliği, %75'inde ise farklı düzeylerde endokrin sorunları görülür.

Fanconi anemisi, homolog rekombinasyonla DNA tamiri gerçekleştiren bir grup proteini kodlayan genlerdeki bozukluklardan kaynaklanır. Bu genlerden ikisi iyi bilinen kansere yatkınlık genleri BRCA1 ve BRCA2'dir. Bu genlerin herhangi birinde gelişen çift alel mutasyonu embriyonun kaybına, doğumun gerçekleşmesi durumunda ise Fanconi sendromunun çok ağır bir türüne yol açar.

Androjen hormonları ve hematopoetik büyüme faktörleri ile geçici tedavi sağlanabilirken, daha kalıcı bir tedavi yöntemi ilik naklidir. Fanconi anemisinde DNA tamirinin aksaması nedeniyle hastalar mitomisin C gibi DNA'yı çapraz bağlayarak kanserle savaşan ilaçlara karşı olumsuz reaksiyon gösterir.

Fanconi anemisi yaklaşık 130.000 doğumda 1 görülür ve Aşkenaz Yahudileri ve Güney Afrikalı Afrikanerlerde görülme sıklığı daha yüksektir. Özellikle FANCD1, -N ve -S mutasyonuna sahip olanlarda embriyonik kayıplar yaygın olduğu için bu vakalar nadir gözlenir. Hastalık adını, bu hastalığı ilk kez tanımlayan İsviçreli Guido Fanconi'den almıştır. Aynı doktor tarafından tanımlanan Fanconi sendromuyla karıştırılmamalıdır.

Bulgu ve belirtiler

Fanconi anemisi kemik iliği iflası, AML, solid tümörler ve gelişim anomalileriyle karakterizedir. Hastalığın klasik belirtileri arasında anormal baş parmaklar, radius yokluğu, kısa boy, cilt renginde bozulmalar, üçgen yüz ve mikrosefali gibi yüz anomalileri, böbrek anomalileri ve doğurganlıkta azalma görülür. FA hastalarının %30'u fiziksel belirtilerin hiçbirini göstermez; ancak diepoksibütan kromozom kırılma analiziyle tanı konulabilir. Hastaların %80'inde 20 yaşından önce kemik iliği iflası baş gösterir.[kaynak belirtilmeli]

Kanda gelişen sorunların ilk belirtileri peteşi ve deride morarmalardır. Bunları soluk beniz, yorgunluk ve enfeksiyonlar takip eder. Genellikle makrositoza trombosit sayısında azalma eşlik ettiği için FA ile ilişkilendirilen doğumsal anomalilerin görüldüğü hastalarda kırmızı kan hücrelerinin ortalama gövde hacmi ölçülmelidir.

Kalıtımı

Fanconi anemisi çoğunlukla otozomal resesif kalıtımla geçer. Bu nedenle hastalığın ortaya çıkması için ebeveynlerden kalıtılan iki gen kopyasının da hatalı olması gerekir. FA vakalarının yaklaşık %2'si X kromozomu kalıtımlıdır. Bu nedenle taşıyıcı olan bir annenin erkek çocuğunda %50 ihtimalle hastalık ortaya çıkar.[kaynak belirtilmeli]

Araştırmalar Fanconi anemisiyle ilişkili 21 adet gen tespit etmiştir. Bunlar FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN, FANCO, FANCP, FANCQ, FANCS (BRCA1), FANCT, FANCU, FANCV ve FANCW'dur. İstisna olarak FANCB geni X kromozomunda bulunduğu için bu gen, X’e bağlı resesif olarak kalıtılır.[kaynak belirtilmeli]

Aşkenaz yahudilerinde hastalığın taşıyıcı oranı 90 kişide 1'dir. Bu nedenle aile kurmak isteyen bireylere genetik danışmanlık önerilir.[kaynak belirtilmeli]

Hastalık, kırmızı ve beyaz kan hücrelerinin ve trombosit gibi kan bileşenlerinin üretimini etkilediği için vücudun enfeksiyonlarla savaşma, oksijen taşıma ve pıhtı oluşturma yetisini kısıtlar.[kaynak belirtilmeli]

Patojenez

Klinik olarak hastalığın en yaygın bulgusu hematolojik anomalileridir. Hastaların %98'inde 40 yaşına gelindiğinde bir tür kan bozukluğu gelişmiş olur. Ancak vefat etmiş bazı ileri yaştaki vakalar bu belirtileri hiç göstermemiştir. Belirti gösterenlerde ise belirtilerin şiddeti giderek artarak kemik iliği işlevinin tam kaybıyla sonuçlanır. Doğumda normal olan kan değerleri yaşamın ilk on yılında bozulma göstermeye başlar ve ilk bulgu genellikle makrositoz/megaloblastik anemidir. Gelecek on yılda ise hastaların %50'sinde pansitopeni gözlemlenir. Yalnızca alyuvarları etkileyen Diamond-Blackfan anemisi ve nötropeniye neden olan Shwachman-Diamond sendromunun aksine bu durumda iki veya daha fazla kan hücresi türü etkilenmektedir. Pansitopenide genellikle nötrofil sayısında azalmayı (nötropeni) trombosit sayısında azalma (trombositopeni) takip eder. Bu da kanama ve enfeksiyon riskini arttırır.[kaynak belirtilmeli]

Fanconi anemisi özellikle homolog rekombinasyon gibi DNA tamir mekanizmalarını etkilediği ve kemik iliğinde hücre bölünmesi çok aktif seyrettiği için hastalar kemik iliği iflası, miyelodisplastik sendromlar ve akut miyeloid lösemiye çok daha yatkın hale gelir.[kaynak belirtilmeli]

Miyelodisplastik sendromlar

Miyelodisplastik sendromlar (MDS), AML ile birçok morfolojik benzerlik göstermekle beraber önemli farklılıklara da sahiptir. Öncelikle MDS'de farklılaşmamış progenitör hücrelerin (blast hücreleri) oranı her zaman %20'den azdır ve displazi daha ağır seyreder. Burada displazi eritroid, granülositik ve megakaryositik öncül hücrelerdeki sitoplazmik ve nükleer değişimleri içerir. Bu değişimler gecikmiş veya gerçekleşememiş apoptoza işaret eder. Tedavi edilmediği takdirde MDS hastalarının %30'unda AML gelişir. FA'nın doğası gereği MDS tanısı yalnızca ilik hücrelerinin sitogenetik analiziyle konulamaz. Kesin tanı için morfolojik analiz gerekir. MDS tablosu gelişen hastalarda yüksek miktarda klonal çeşitliliğe rastlanır. Buna ek olarak 7. kromozomun monozomisi ve 3. kromozomun uzun kolunda oluşan trizomi başta olmak üzere kromozomal anomaliler gözlenir. 7. kromozomun monozomisi artmış AML riski ve zayıf prognozla ilişkilendirilmiştir. Bu hastalar kök hücre nakli olmadığı takdirde genellikle tanıyı takip eden 2 yıl içinde vefat eder.

Akut miyeloid lösemi

Fanconi anemisi hastalarında aynı zamanda akut miyeloid löseminin görülme sıklığı da artar. AML'de kemik iliğindeki miyeloid blast hücrelerinin oranı %20'nin üzerinde seyrederken bu oran kanda %5 ila 20 arasındadır. AML'nin promiyelositik alt türü dışında tüm alt türleri FA'da gelişebilir. Ancak en sık görülenleri miyelomonositik ve akut monositiktir. Birçok MDS hastasında yeterince uzun yaşandığı takdirde AML gelişir. Bu risk kemik iliğinin iflasıyla artar.[kaynak belirtilmeli]

FA hastalarında MDS veya AML gelişimi 20 yaş altında %27 olurken bu oran yaş ilerledikçe artar ve 40 yaşında %52'ye ulaşır. Yapılan daha eski çalışmalara göre, ilik nakline rağmen MDS/AML hastalarında 2 yıl içinde hastalığa bağlı sebeplerden gelişen ölüm oranı %25'e ulaşırken; daha yakın zamanlı çalışmalar, özellikle çocuklarda, hematopoetik kök hücre naklinin hastalığın seyrine olumlu yönde etki ettiğini bulmuştur.

Kemik iliği iflası

Fanconi anemisinde görülen bir diğer komplikasyon ise yeterli kan hücresi üretilememesine neden olan kemik iliği iflasıdır. Bu durum farklı şekillerde ortaya çıkabilmekle beraber ilk bulgu genellikle düşük kan hücresi sayımıdır. Her ne kadar birçok FA hastası başlarda androjen terapisi ve hematopoetik büyüme faktörlerine yanıt verse de bu tedaviler lösemi, karaciğer adenomu ve adenokarsinomu gibi ağır yan etkilerin riskini arttırır. Geriye kalan tek tedavi seçeneği ilik nakli olmakla beraber, donörün hastayla kan bağının bulunmadığı durumlarda naklin başarı oranı çok düşüktür (5 yıllık sağ kalım oranı %30). Bu nedenle naklin, yüksek HLA eşleşmesine sahip bir kardeşten olması büyük önem taşır. Buna ek olarak FA hastaları kromozom hasarına çok yatkın olduğu için nakil öncesi yüksek dozda radyasyon ve immün baskılayıcı ilaçlar verilmemelidir. Ancak bu, nakil sonrası bireylerin graft-versus-host hastalığına yakalanma risklerini arttırır. Kemik iliği naklinin 10 yaş öncesinde ve usülüne uygun gerçekleştirilmesi durumunda 2 yıllık sağ kalım oranları önemli ölçüde artmaktadır.[kaynak belirtilmeli]

Yapılan bir araştırma FANCC-/- hücrelerinin devamlı olarak hipoksi-hiperoksi döngüsüne maruz kalması sonucu erken hücre yaşlanmasına girdiğini bulmuştur. Bu durum apoptozla birlikte kemik iliği iflasında gözlenen hematopoetik hücre yetersizliğini açıklayabilir.[kaynak belirtilmeli]

Moleküler mekanizmalar

DNA çift sarmal tamiri ATM aktivasyonu, CHEK2/FANCD'nin fosforilasyonu, FANCD2/FANCI'nin tekli ubikitinasyonu ve BRCA1, BRCA2 ve RAD51'in PALB2 ile bir araya gelmesini içerir. RAD51 homolog rekombinasyon ile DNA onarımını sağlar.

Mutasyonu Fanconi anemisine neden olan 22 adet gen tespit edilmiştir. Bunlardan biri, aynı zamanda meme kanseriyle ilişkilendirilen BRCA2'dir. Bu genler DNA hasarının onarımında rol oynar. FA çekirdek kompleksi, DNA replikasyonu hasar nedeniyle durduğunda aktive olan sekiz proteinden oluşur. Bu kompleks, BRCA2 proteininin de dahil olduğu başka bir kompleksi ubikuitinleyerek çift sarmallı DNA hasarının rekombinasyon yoluyla onarımını sağlar. İşlem sonrası ubikuitin ortadan kaldırılır.

FA proteinleri DNA tamirine ek olarak otofaji ve ribozom oluşumunda da görev alır. FANCC, -A, -F, -L, -D2, BRCA1 ve BRCA2 hasarlı mitokondrilerin hücreden temizlenmesini sağlayan mitofaji sürecinde etkindir. BRCA1 (FANCS), ribozomal DNA (rDNA) ile etkileşime girerek ribozom oluşumunun başladığı nükleolusta rDNA transkripsiyonuna yardımcı olur. FANCI, büyük ribozom alt birimimin (60S) üretiminde görev alır. FANCA; nükleolus morfolojisinin korunması, pre-rRNA transkripsiyonu ve hücresel translasyonda etkilidir. FANCC, -D2 ve -G de benzer görevler üstlenir. Diskeratozis konjenita, Diamond-Blackfan anemisi ve Shwachman-Diamond sendromu gibi kemik iliği iflasına yol açan diğer hastalıklarda da ribozom oluşumu ve protein translasyonunda bozulmalar görülür. Bu açıdan Fanconi anemisi de bir tür ribozomopati olarak değerlendirilebilir.

Spermatogenez

İnsanlarda FANC genlerindeki mutasyonlar infertilite ile ilişkilendirilmiştir. Farelerle yapılan çalışmalar, bu protein grubunun özellikle spermatositlerin oluşumu ve mayoz bölünmesi sırasında DNA tamirinde önemli rol oynadığını göstermiştir. Bu da sperm oluşumundaki aksaklıklara bağlı olarak gelişen kısırlık durumunu açıklamaktadır.[kaynak belirtilmeli]

Sinir kök hücre homeostazı

Mikroftalmi ve mikrosefali Fanconi anemisi hastalarında yaygın görülen doğumsal bozukluklardır. Farelerde FANCA ve FANCG işlev kaybı hem erken dönem hem de yetişkinlik çağındaki nörojenez sırasında sinir progenitör hücrelerinin apoptozunu tetikler. Bu da yaş alımıyla beraber sinir kök hücre havuzunda eksilmeye neden olur. Fanconi anemisinde gözlenen bulguların çoğunun erken dönem kök hücre yaşlanmasının sonucu olduğu söylenebilir.

Tedavi

Tercih edilen ilk tedavi yöntemi hematopoetik büyüme faktörleri ve androjen terapisi olmakla beraber başarı oranı %50 ila 75 ile sınırlı kalmaktadır. Daha kesin bir tedavi yöntemi hematopoetik kök hücre naklidir. Eşleşen bir donörün bulunamaması durumunda preimplantasyon genetik tanı yoluyla HLA uyumlu bir kurtarıcı kardeş dünyaya getirilebilir.

Prognoz

Hastaların çoğunda eninde sonunda AML gelişir. Daha ileri yaştaki hastalarda baş, boyun, yemek borusu, sindirim sistemi, vulva ve anüs kanserlerinin görülme riski çok yüksektir. Kök hücre nakli başarılı olan hastalar her ne kadar kan hastalıklarından kurtulsalar da diğer kanserler için düzenli olarak taranmalıdırlar. Birçok hasta yetişkinlik çağına erişemez.[kaynak belirtilmeli]

FA hastalarının birincil sorunu kemik iliği iflası olsa da bu hastalar aynı zamanda birçok anomaliyle doğar ve çoğunda böbrek ve gözlerde sorunlar, gelişimsel gerilik ve mikrosefali gibi önemli bozukluklar baş gösterir.

Kaynakça

  1. 1 2 Walden, Helen; Deans, Andrew J (17 Nisan 2014). "The Fanconi Anemia DNA Repair Pathway: Structural and Functional Insights into a Complex Disorder". Annu. Rev. Biophys. 43: 257-278. doi:10.1146/annurev-biophys-051013-022737. PMID 24773018.
  2. 1 2 3 Schwartz, Robert S.; d'Andrea, Alan D. (May 2010). "Susceptibility pathways in Fanconi's anemia and breast cancer". N. Engl. J. Med. 362 (20): 1909-1919. doi:10.1056/NEJMra0809889. PMC 3069698 Özgürce erişilebilir. PMID 20484397.
  3. ↑ Rosenberg PS (2011). "How high are carrier frequencies of rare recessive syndromes? Contemporary estimates for Fanconi Anemia in the United States and Israel". American Journal of Medical Genetics Part A. 155 (8): 1877-1883. doi:10.1002/ajmg.a.34087. PMC 3140593 Özgürce erişilebilir. PMID 21739583.
  4. ↑ synd/61 ; ("İsmini Kimden Aldı" websitesi) Whonamedit?
  5. ↑ Fanconi, G. (1927). "Familiäre infantile perniziosaartige Anämie (perniziöses Blutbild und Konstitution)". Jahrbuch für Kinderheilkunde und physische Erziehung (Wien). 117: 257-280. (Commentary on and reprint ... DOI:10.1016/B978-012448510-5.50106-0)
  6. ↑ Chirnomas SD, Kupfer GM (2013). "The inherited bone marrow failure syndromes". Pediatr Clin North Am. 60 (6): 1291-310. doi:10.1016/j.pcl.2013.09.007. PMC 3875142 Özgürce erişilebilir. PMID 24237972.
  7. ↑ eMedicine'de Fanconi Anemia~clinical
  8. ↑ Kutler DI, Auerbach AD (2004). "Fanconi anemia in Ashkenazi Jews". Fam. Cancer. 3 (3–4): 241-248. doi:10.1007/s10689-004-9565-8. PMID 15516848.
  9. ↑ Mehta PA, ve diğerleri. (2010). "Numerical chromosomal changes and risk of development of myelodysplastic syndrome-acute myeloid leukemia in patients with Fanconi anemia". Cancer Genetics. 203 (2): 180-186. doi:10.1016/j.cancergencyto.2010.07.127. PMID 21156231.
  10. ↑ Butturini A; ve diğerleri. (1994). "Hematologic abnormalities in Fanconi anemia: an International Fanconi Anemia Registry study". Blood. 84 (5): 1650-4. doi:10.1182/blood.v84.5.1650.bloodjournal8451650. PMID 8068955.
  11. ↑ de Latour RP, ve diğerleri. (2013). "Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Fanconi anemia: the EBMT experience". Blood. 122 (26): 4279-4286. doi:10.1182/blood-2013-01-479733. PMID 24144640.
  12. ↑ Zhang X, Li J, Sejas DP, Pang Q (2005). "Hypoxia-reoxygenation induces premature senescence in FA bone marrow hematopoietic cells". Blood. 106 (1): 75-85. doi:10.1182/blood-2004-08-3033. PMID 15769896.
  13. 1 2 3 Sondalle, Samuel B.; Longerich, Simonne; Ogawa, Lisa M.; Sung, Patrick; Baserga, Susan J. (12 Şubat 2019). "Fanconi anemia protein FANCI functions in ribosome biogenesis". Proceedings of the National Academy of Sciences (İngilizce). 116 (7): 2561-2570. Bibcode:2019PNAS..116.2561S. doi:10.1073/pnas.1811557116. ISSN 0027-8424. PMC 6377447 Özgürce erişilebilir. PMID 30692263.
  14. 1 2 3 Dokal, Inderjeet; Tummala, Hemanth; Vulliamy, Tom (11 Ağustos 2022). "Inherited bone marrow failure in the pediatric patient". Blood. 140 (6): 556-570. doi:10.1182/blood.2020006481. ISSN 1528-0020. PMC 9373017 Özgürce erişilebilir. PMID 35605178.
  15. ↑ R, Sumpter; S, Sirasanagandla; Áf, Fernández; Y, Wei; X, Dong; L, Franco; Z, Zou; C, Marchal; My, Lee; Dw, Clapp; H, Hanenberg; B, Levine (5 Mayıs 2016). "Fanconi Anemia Proteins Function in Mitophagy and Immunity". Cell (İngilizce). 165 (4): 867-881. doi:10.1016/j.cell.2016.04.006. ISSN 1097-4172. PMC 4881391 Özgürce erişilebilir. PMID 27133164.
  16. ↑ Sumpter, Rhea; Levine, Beth (9 Ağustos 2016). "Novel functions of Fanconi anemia proteins in selective autophagy and inflammation". Oncotarget. 7 (32): 50820-50821. doi:10.18632/oncotarget.10970. ISSN 1949-2553. PMC 5239437 Özgürce erişilebilir. PMID 27487153.
  17. ↑ Shyamsunder, Pavithra; Esner, Milan; Barvalia, Maunish; Wu, Yu Jun; Loja, Tomáš; Boon, Huat Bay; Lleonart, Matilde E.; Verma, Rama S.; Krejci, Lumir; Lyakhovich, Alex (6 Eylül 2016). "Impaired mitophagy in Fanconi anemia is dependent on mitochondrial fission". Oncotarget. 7 (36): 58065-58074. doi:10.18632/oncotarget.11161. ISSN 1949-2553. PMC 5295412 Özgürce erişilebilir. PMID 27517150.
  18. ↑ Campello, Silvia; Cecconi, Francesco (23 Mayıs 2016). "Fanconi Anemia Genes, of Menders and Sweepers". Developmental Cell. 37 (4): 299-300. doi:10.1016/j.devcel.2016.05.011. hdl:2108/191193. ISSN 1878-1551. PMID 27219059.
  19. ↑ Minton, Kirsty (June 2016). "Autophagy: Inflammatory pathology of Fanconi anaemia". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 17 (6): 330-331. doi:10.1038/nrm.2016.64. ISSN 1471-0080. PMID 27165789. 3 Haziran 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi20 Mayıs 2025.
  20. ↑ Johnston, Rebecca; D'Costa, Zenobia; Ray, Swagat; Gorski, Julia; Harkin, D. Paul; Mullan, Paul; Panov, Konstantin I. (18 Ekim 2016). "The identification of a novel role for BRCA1 in regulating RNA polymerase I transcription". Oncotarget. 7 (42): 68097-68110. doi:10.18632/oncotarget.11770. ISSN 1949-2553. PMC 5356541 Özgürce erişilebilir. PMID 27589844.
  21. 1 2 Gueiderikh, Anna; Maczkowiak-Chartois, Frédérique; Rouvet, Guillaume; Souquère-Besse, Sylvie; Apcher, Sébastien; Diaz, Jean-Jacques; Rosselli, Filippo (January 2021). "Fanconi anemia A protein participates in nucleolar homeostasis maintenance and ribosome biogenesis". Science Advances. 7 (1): eabb5414. Bibcode:2021SciA....7.5414G. doi:10.1126/sciadv.abb5414. ISSN 2375-2548. PMC 7775781 Özgürce erişilebilir. PMID 33523834.
  22. ↑ Gueiderikh, Anna; Maczkowiak-Chartois, Frédérique; Rosselli, Filippo (1 Mart 2022). "A new frontier in Fanconi anemia: From DNA repair to ribosome biogenesis". Blood Reviews (İngilizce). 52: 100904. doi:10.1016/j.blre.2021.100904. ISSN 0268-960X. PMID 34750031.
  23. 1 2 Jamsai D, O'Connor AE, O'Donnell L, Lo JC, O'Bryan MK (2015). "Uncoupling of transcription and translation of Fanconi anemia (FANC) complex proteins during spermatogenesis". Spermatogenesis. 5 (1): e979061. doi:10.4161/21565562.2014.979061. PMC 4581071 Özgürce erişilebilir. PMID 26413409.
  24. ↑ Sii-Felice K, Barroca V, Etienne O, Riou L, Hoffschir F, Fouchet P, Boussin FD, Mouthon MA (2008). "Role of Fanconi DNA repair pathway in neural stem cell homeostasis". Cell Cycle. 7 (13): 1911-5. doi:10.4161/cc.7.13.6235. PMID 18604174.
  25. ↑ eMedicine'de Fanconi Anemia~treatment
  26. ↑ Page 29 in Moore, Pete (2007). The Debate About Genetic Engineering (Ethical Debates). New York, NY: Rosen Central. ISBN 978-1-4042-3754-4.
  27. ↑ Verlinsky, Y; Rechitsky, S; Schoolcraft, W; Strom, C; Kuliev, A (2001). "Preimplantation diagnosis for Fanconi anemia combined with HLA matching". JAMA. 285 (24): 3130-3133. doi:10.1001/jama.285.24.3130. PMID 11427142.
  28. ↑ Institut Biologia Fonamental de Barcelona, "Constitutional chromosomal instability: a case with three primary and sequential cancers" 2010-10-03 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi., USUJ 2009. Retrieved 2010-04-13
  29. ↑ Anemia, Fanconi 22 Şubat 2014 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi.