Senotherapeutika

Senotherapeutika sind Substanzen, die als mögliche Mittel zur gezielten Bekämpfung der Zellalterung erforscht werden. Seneszenz ist ein veränderter Zellzustand, der mit dem Altern und altersbedingten Erkrankungen einhergeht. Der Name leitet sich von der Absicht des vorgeschlagenen Medikaments ab, das Alter zu therapieren. Bisher gibt es keine zugelassenen Arzneimittel und keine Nachweise über eine altersaufhaltende Wirkung. 2018 rekrutierte die US-Firma Unity Biotechnology Probanden für eine erste klinische Studie zur Testung von UBX0101, einem möglichen Senotherapeutikum für Patienten mit Arthrose.

Verschiedene Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten werden als potentielle Senotherapeutika gesehen:

Geroprotektoren (im engeren Sinne): Mittel/Strategien, die den Alterungsprozess verhindern oder umkehren, indem sie Auslöser zellulärer Seneszenz blockieren oder verhindern, wie z. B. DNA-Schäden, oxidativer Stress proteotoxischer Stress, Telomerverkürzung (diese kann z. B. durch Telomerase-Aktivatoren rückgängig gemacht werden).
SASP-Inhibitoren: Mittel, die die Produktion des proinflammatorischen Seneszenz-assoziierten Sekretionsphänotypen (SASP) stören, einschließlich:
1. Glukokortikoide als potente Suppressoren ausgewählter Komponenten des SASP.
2. Statine wie Simvastatin, die die Expression von proinflammatorischen Zytokinen (IL-6, IL-8 und MCP-1) reduzieren können.
3. JAK1/2-Hemmer wie Ruxolitinib.
4. NF-κB und p38-Hemmer.
5. IL-1α-Blocker.
6. mitochondriale Abbaumechanismen bei gestörter Mitophagie.
Senolytika – kleine Moleküle, die spezifisch den Zelltod in alternden Zellen induzieren. Sie zielen auf Überlebensmechanismen der Zellen, insbesondere auf anti-apoptotische Mechanismen.
Senomorphics – kleine Moleküle, die seneszente Zelleigenschaften unterdrücken, ohne die Zelle abzutöten.
Gentherapie – Veränderung der Geninformation in Zellen eines Organismus, um deren Widerstandsfähigkeit gegen Alterung, Alterskrankheiten zu erhöhen und das Leben des Organismus zu verlängern, beispielsweise durch Telomerase-Gentherapie, welche eine Telomerverlängerung an den Chromosomen der Zellen bewirkt.

Siehe auch

Senologie

Einzelnachweise

1 2 BG Childs, M Durik, DJ Baker, JM van Deursen: Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. In: Nature Medicine, 2015, 21, Nr. 12, S. 1424–1435; PMID 26646499, doi:10.1038/nm.4000, PMC 4748967 (freier Volltext)
↑ ClinicalTrials.gov U.S. National Library of medicine; abgerufen am 7. Dezember 2018.
↑ Juhi Misra, Sindhu T. Mohanty, Sanjeev Madan, James A. Fernandes, F. Hal Ebetino, R. Graham G. Russell, Ilaria Bellantuono: Zoledronate Attenuates Accumulation of DNA Damage in Mesenchymal Stem Cells and Protects Their Function. In: Stem Cells. Band 34, 2015, S. 756–767, doi:10.1002/stem.2255, PMID 26679354, PMC 4832316 (freier Volltext).
1 2 Shiqin Xiong, Nikolay Patrushev, Farshad Forouzandeh, Lula Hilenski, R. Wayne Alexander: PGC-1α Modulates Telomere Function and DNA Damage in Protecting against Aging-Related Chronic Diseases. In: Cell Reports. Band 12, Nr. 9, 2015, S. 1391–9, doi:10.1016/j.celrep.2015.07.047, PMID 26299964.
↑ Wahlestedt, M., Pronk, C. J., & Bryder, D. (2015). Concise Review: Hematopoietic Stem Cell Aging and the Prospects for Rejuvenation. Stem cells translational medicine, 4(2), 186–194.
↑ Tobias Eisenberg, Heide Knauer, Alexandra Schauer, Sabrina Büttner, Christoph Ruckenstuhl, Didac Carmona-Gutierrez, Julia Ring, Sabrina Schroeder, Christoph Magnes, Lucia Antonacci, Heike Fussi, Luiza Deszcz, Regina Hartl, Elisabeth Schraml, Alfredo Criollo, Evgenia Megalou, Daniela Weiskopf, Peter Laun, Gino Heeren, Michael Breitenbach, Beatrix Grubeck-Loebenstein, Eva Herker, Birthe Fahrenkrog, Kai-Uwe Fröhlich, Frank Sinner, Nektarios Tavernarakis, Nadege Minois, Guido Kroemer, Frank Madeo: Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. In: Nature Cell Biology. Band 11, Nr. 11, 2009, S. 1305–14, doi:10.1038/ncb1975, PMID 19801973.
↑ Harrison Pride, Zhen Yu, Bharath Sunchu, Jillian Mochnick, Alexander Coles, Yiqiang Zhang, Rochelle Buffenstein, Peter J. Hornsby, Steven N. Austad, Viviana I. Pérez: Long-lived species have improved proteostasis compared to phylogenetically-related shorter-lived species. In: Biochemical and Biophysical Research Communications. Band 457, Nr. 4, 2015, S. 669–75, doi:10.1016/j.bbrc.2015.01.046, PMID 25615820.
↑ E. H. Blackburn, E. S. Epel, J. Lin: Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. In: Science. Band 350, Nr. 6265, 2015, S. 1193–8, doi:10.1126/science.aab3389, PMID 26785477.
↑ H. O. Byun, Y. K. Lee, J. M. Kim, G. Yoon: From cell senescence to age-related diseases: Differential mechanisms of action of senescence-associated secretory phenotypes. In: BMB reports. Band 48, Nr. 10, 2015, S. 549–58, doi:10.5483/bmbrep.2015.48.10.122, PMID 26129674, PMC 4911181 (freier Volltext).
↑ Andrew R. J. Young, Masashi Narita: SASP reflects senescence. In: EMBO Reports. Band 10, Nr. 3, 2009, S. 228–30, doi:10.1038/embor.2009.22, PMID 19218920, PMC 2658552 (freier Volltext).
↑ Remi-Martin Laberge, Lili Zhou, Melissa R. Sarantos, Francis Rodier, Adam Freund, Peter L. J. De Keizer, Su Liu, Marco Demaria, Yu-Sheng Cong, Pankaj Kapahi, Pierre-Yves Desprez, Robert E. Hughes, Judith Campisi: Glucocorticoids suppress selected components of the senescence-associated secretory phenotype. In: Aging Cell. Band 11, Nr. 4, 2012, S. 569–78, doi:10.1111/j.1474-9726.2012.00818.x, PMID 22404905, PMC 3387333 (freier Volltext).
↑ Su Liu, Harpreet Uppa, Marco Demaria, Pierre-Yves Desprez, Judith Campisi, Pankaj Kapahi: Simvastatin suppresses breast cancer cell proliferation induced by senescent cells. In: Scientific Reports. Band 5, 2015, S. 17895, doi:10.1038/srep17895, PMID 26658759, PMC 4677323 (freier Volltext).
↑ Ming Xu, Tamara Tchkonia, Husheng Ding, Mikolaj Ogrodnik, Ellen R. Lubbers, Tamar Pirtskhalava, Thomas A. White, Kurt O. Johnson, Michael B. Stout, Vojtech Mezera, Nino Giorgadze, Michael D. Jensen, Nathan K. Lebrasseur, James L. Kirkland: JAK inhibition alleviates the cellular senescence-associated secretory phenotype and frailty in old age. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 112, Nr. 46, 2015, S. E6301, doi:10.1073/pnas.1515386112, PMID 26578790, PMC 4655580 (freier Volltext).
↑ Ming Xu, Allyson K. Palmer, Husheng Ding, Megan M. Weivoda, Tamar Pirtskhalava, Thomas A. White, Anna Sepe, Kurt O. Johnson, Michael B. Stout, Nino Giorgadze, Michael D. Jensen, Nathan K. Lebrasseur, Tamar Tchkonia, James L. Kirkland: Targeting senescent cells enhances adipogenesis and metabolic function in old age. In: eLife. Band 4, 2015, doi:10.7554/eLife.12997, PMID 26687007, PMC 4758946 (freier Volltext).
↑ D. H. Kang: Senotherapy for attenuation of cellular senescence in aging and organ Implantation. In: Industrial & Engineering Chemistry Research. 2017, doi:10.1016/j.jiec.2017.08.053.
↑ C. Correia-Melo, F. D. Marques, R. Anderson, G. Hewitt, R. Hewitt, J. Cole, B. M. Carroll, S. Miwa, J. Birch, A. Merz, M. D. Rushton, M. Charles, D. Jurk, S. W. Tait, R. Czapiewski, L. Greaves, G. Nelson, M. Bohlooly-Y, S. Rodriguez-Cuenca, A. Vidal-Puig, D. Mann, G. Saretzki, G. Quarato, D. R. Green, P. D. Adams, T. von Zglinicki, V. I. Korolchuk, J. F. Passos: Mitochondria are required for pro-ageing features of the senescent phenotype. In: The EMBO Journal. Band 35, 2016, S. 724–42, doi:10.15252/embj.201592862, PMID 26848154 (embopress.org).
↑ Yi Zhu, Tamara Tchkonia, Heike Fuhrmann-Stroissnigg, H. M. Dai, Yuan Yuan Ling, Michael B. Stout, Tamar Pirtskhalava, Nino Giorgadze, K. O. Johnson, C. B. Giles, Jonathan D. Wren, Laura J. Niedernhofer, Paul D. Robbins, James L. Kirkland,: Identification of a Novel Senolytic Agent, Navitoclax, Targeting the Bcl-2 Family of Anti-Apoptotic Factors. In: Aging Cell. 2015, doi:10.1111/acel.12445, PMID 26711051.
↑ Yi Zhu, Tamara Tchkonia, Tamar Pirtskhalava, Adam Gower, Husheng Ding, Nino Giorgadze, Allyson K. Palmer, Yuji Ikeno, Gene Borden, Marc Lenburg, Steven P. O’Hara, Nicholas F. LaRusso, Jordan D. Miller, Carolyn M. Roos, Grace C. Verzosa, Nathan K. LeBrasseur, Jonathan D. Wren, Joshua N. Farr, Sundeep Khosla, Michael B. Stout, Sara J. McGowan, Heike Fuhrmann-Stroissnigg, Aditi U. Gurkar, Jing Zhao, Debora Colangelo, Akaitz Dorronsoro, Yuan Yuan Ling, Amira S. Barghouthy, Diana C. Navarro, Tokio Sano, Paul D. Robbins, Laura J. Niedernhofer, James L. Kirkland: The Achilles’ Heel of Senescent Cells: From Transcriptome to Senolytic Drugs. In: Aging Cell. Band 14, Nr. 4, 2015, S. 644–58, doi:10.1111/acel.12344, PMID 25754370, PMC 4531078 (freier Volltext) – (wiley.com).
↑ Heike Fuhrmann-Stroissnigg, Yuan Yuan Ling, Jing Zhao, Sara J. McGowan, Yi Zhu, Robert W. Brooks, Diego Grassi, Siobhan Q. Gregg, Jennifer L. Stripay: Identification of HSP90 inhibitors as a novel class of senolytics. In: Nature Communications. Band 8, Nr. 1, 4. September 2017, ISSN 2041-1723, doi:10.1038/s41467-017-00314-z (englisch, nature.com).
↑ Jeffrey W. Hofmann, Xiaoai Zhao, Marco De Cecco, Abigail L. Peterson, Luca Pagliaroli, Jayameenakshi Manivannan, Gene B. Hubbard, Yuji Ikeno, Yongqing Zhang, Bin Feng, Xiaxi Li, Thomas Serre, Wenbo Qi, Holly Van Remmen, Richard A. Miller, Kevin G. Bath, Rafael De Cabo, Haiyan Xu, Nicola Neretti, John M. Sedivy: Reduced Expression of MYC Increases Longevity and Enhances Healthspan. In: Cell. Band 160, Nr. 3, 2015, S. 477–88, doi:10.1016/j.cell.2014.12.016, PMID 25619689, PMC 4624921 (freier Volltext).

[PMID26646499-1] 1 2 BG Childs, M Durik, DJ Baker, JM van Deursen: Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. In: Nature Medicine, 2015, 21, Nr. 12, S. 1424–1435; PMID 26646499, doi:10.1038/nm.4000, PMC 4748967 (freier Volltext)

[2] ClinicalTrials.gov U.S. National Library of medicine; abgerufen am 7. Dezember 2018.

[3] Juhi Misra, Sindhu T. Mohanty, Sanjeev Madan, James A. Fernandes, F. Hal Ebetino, R. Graham G. Russell, Ilaria Bellantuono: Zoledronate Attenuates Accumulation of DNA Damage in Mesenchymal Stem Cells and Protects Their Function. In: Stem Cells. Band 34, 2015, S. 756–767, doi:10.1002/stem.2255, PMID 26679354, PMC 4832316 (freier Volltext).

[PMID26299964-4] 1 2 Shiqin Xiong, Nikolay Patrushev, Farshad Forouzandeh, Lula Hilenski, R. Wayne Alexander: PGC-1α Modulates Telomere Function and DNA Damage in Protecting against Aging-Related Chronic Diseases. In: Cell Reports. Band 12, Nr. 9, 2015, S. 1391–9, doi:10.1016/j.celrep.2015.07.047, PMID 26299964.

[5] Wahlestedt, M., Pronk, C. J., & Bryder, D. (2015). Concise Review: Hematopoietic Stem Cell Aging and the Prospects for Rejuvenation. Stem cells translational medicine, 4(2), 186–194.

[6] Tobias Eisenberg, Heide Knauer, Alexandra Schauer, Sabrina Büttner, Christoph Ruckenstuhl, Didac Carmona-Gutierrez, Julia Ring, Sabrina Schroeder, Christoph Magnes, Lucia Antonacci, Heike Fussi, Luiza Deszcz, Regina Hartl, Elisabeth Schraml, Alfredo Criollo, Evgenia Megalou, Daniela Weiskopf, Peter Laun, Gino Heeren, Michael Breitenbach, Beatrix Grubeck-Loebenstein, Eva Herker, Birthe Fahrenkrog, Kai-Uwe Fröhlich, Frank Sinner, Nektarios Tavernarakis, Nadege Minois, Guido Kroemer, Frank Madeo: Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. In: Nature Cell Biology. Band 11, Nr. 11, 2009, S. 1305–14, doi:10.1038/ncb1975, PMID 19801973.

[7] Harrison Pride, Zhen Yu, Bharath Sunchu, Jillian Mochnick, Alexander Coles, Yiqiang Zhang, Rochelle Buffenstein, Peter J. Hornsby, Steven N. Austad, Viviana I. Pérez: Long-lived species have improved proteostasis compared to phylogenetically-related shorter-lived species. In: Biochemical and Biophysical Research Communications. Band 457, Nr. 4, 2015, S. 669–75, doi:10.1016/j.bbrc.2015.01.046, PMID 25615820.

[8] E. H. Blackburn, E. S. Epel, J. Lin: Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. In: Science. Band 350, Nr. 6265, 2015, S. 1193–8, doi:10.1126/science.aab3389, PMID 26785477.

[9] H. O. Byun, Y. K. Lee, J. M. Kim, G. Yoon: From cell senescence to age-related diseases: Differential mechanisms of action of senescence-associated secretory phenotypes. In: BMB reports. Band 48, Nr. 10, 2015, S. 549–58, doi:10.5483/bmbrep.2015.48.10.122, PMID 26129674, PMC 4911181 (freier Volltext).

[10] Andrew R. J. Young, Masashi Narita: SASP reflects senescence. In: EMBO Reports. Band 10, Nr. 3, 2009, S. 228–30, doi:10.1038/embor.2009.22, PMID 19218920, PMC 2658552 (freier Volltext).

[11] Remi-Martin Laberge, Lili Zhou, Melissa R. Sarantos, Francis Rodier, Adam Freund, Peter L. J. De Keizer, Su Liu, Marco Demaria, Yu-Sheng Cong, Pankaj Kapahi, Pierre-Yves Desprez, Robert E. Hughes, Judith Campisi: Glucocorticoids suppress selected components of the senescence-associated secretory phenotype. In: Aging Cell. Band 11, Nr. 4, 2012, S. 569–78, doi:10.1111/j.1474-9726.2012.00818.x, PMID 22404905, PMC 3387333 (freier Volltext).

[12] Su Liu, Harpreet Uppa, Marco Demaria, Pierre-Yves Desprez, Judith Campisi, Pankaj Kapahi: Simvastatin suppresses breast cancer cell proliferation induced by senescent cells. In: Scientific Reports. Band 5, 2015, S. 17895, doi:10.1038/srep17895, PMID 26658759, PMC 4677323 (freier Volltext).

[13] Ming Xu, Tamara Tchkonia, Husheng Ding, Mikolaj Ogrodnik, Ellen R. Lubbers, Tamar Pirtskhalava, Thomas A. White, Kurt O. Johnson, Michael B. Stout, Vojtech Mezera, Nino Giorgadze, Michael D. Jensen, Nathan K. Lebrasseur, James L. Kirkland: JAK inhibition alleviates the cellular senescence-associated secretory phenotype and frailty in old age. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 112, Nr. 46, 2015, S. E6301, doi:10.1073/pnas.1515386112, PMID 26578790, PMC 4655580 (freier Volltext).

[14] Ming Xu, Allyson K. Palmer, Husheng Ding, Megan M. Weivoda, Tamar Pirtskhalava, Thomas A. White, Anna Sepe, Kurt O. Johnson, Michael B. Stout, Nino Giorgadze, Michael D. Jensen, Nathan K. Lebrasseur, Tamar Tchkonia, James L. Kirkland: Targeting senescent cells enhances adipogenesis and metabolic function in old age. In: eLife. Band 4, 2015, doi:10.7554/eLife.12997, PMID 26687007, PMC 4758946 (freier Volltext).

[15] D. H. Kang: Senotherapy for attenuation of cellular senescence in aging and organ Implantation. In: Industrial & Engineering Chemistry Research. 2017, doi:10.1016/j.jiec.2017.08.053.

[16] C. Correia-Melo, F. D. Marques, R. Anderson, G. Hewitt, R. Hewitt, J. Cole, B. M. Carroll, S. Miwa, J. Birch, A. Merz, M. D. Rushton, M. Charles, D. Jurk, S. W. Tait, R. Czapiewski, L. Greaves, G. Nelson, M. Bohlooly-Y, S. Rodriguez-Cuenca, A. Vidal-Puig, D. Mann, G. Saretzki, G. Quarato, D. R. Green, P. D. Adams, T. von Zglinicki, V. I. Korolchuk, J. F. Passos: Mitochondria are required for pro-ageing features of the senescent phenotype. In: The EMBO Journal. Band 35, 2016, S. 724–42, doi:10.15252/embj.201592862, PMID 26848154 (embopress.org).

[17] Yi Zhu, Tamara Tchkonia, Heike Fuhrmann-Stroissnigg, H. M. Dai, Yuan Yuan Ling, Michael B. Stout, Tamar Pirtskhalava, Nino Giorgadze, K. O. Johnson, C. B. Giles, Jonathan D. Wren, Laura J. Niedernhofer, Paul D. Robbins, James L. Kirkland,: Identification of a Novel Senolytic Agent, Navitoclax, Targeting the Bcl-2 Family of Anti-Apoptotic Factors. In: Aging Cell. 2015, doi:10.1111/acel.12445, PMID 26711051.

[18] Yi Zhu, Tamara Tchkonia, Tamar Pirtskhalava, Adam Gower, Husheng Ding, Nino Giorgadze, Allyson K. Palmer, Yuji Ikeno, Gene Borden, Marc Lenburg, Steven P. O’Hara, Nicholas F. LaRusso, Jordan D. Miller, Carolyn M. Roos, Grace C. Verzosa, Nathan K. LeBrasseur, Jonathan D. Wren, Joshua N. Farr, Sundeep Khosla, Michael B. Stout, Sara J. McGowan, Heike Fuhrmann-Stroissnigg, Aditi U. Gurkar, Jing Zhao, Debora Colangelo, Akaitz Dorronsoro, Yuan Yuan Ling, Amira S. Barghouthy, Diana C. Navarro, Tokio Sano, Paul D. Robbins, Laura J. Niedernhofer, James L. Kirkland: The Achilles’ Heel of Senescent Cells: From Transcriptome to Senolytic Drugs. In: Aging Cell. Band 14, Nr. 4, 2015, S. 644–58, doi:10.1111/acel.12344, PMID 25754370, PMC 4531078 (freier Volltext) – (wiley.com).

[19] Heike Fuhrmann-Stroissnigg, Yuan Yuan Ling, Jing Zhao, Sara J. McGowan, Yi Zhu, Robert W. Brooks, Diego Grassi, Siobhan Q. Gregg, Jennifer L. Stripay: Identification of HSP90 inhibitors as a novel class of senolytics. In: Nature Communications. Band 8, Nr. 1, 4. September 2017, ISSN 2041-1723, doi:10.1038/s41467-017-00314-z (englisch, nature.com).

[20] Jeffrey W. Hofmann, Xiaoai Zhao, Marco De Cecco, Abigail L. Peterson, Luca Pagliaroli, Jayameenakshi Manivannan, Gene B. Hubbard, Yuji Ikeno, Yongqing Zhang, Bin Feng, Xiaxi Li, Thomas Serre, Wenbo Qi, Holly Van Remmen, Richard A. Miller, Kevin G. Bath, Rafael De Cabo, Haiyan Xu, Nicola Neretti, John M. Sedivy: Reduced Expression of MYC Increases Longevity and Enhances Healthspan. In: Cell. Band 160, Nr. 3, 2015, S. 477–88, doi:10.1016/j.cell.2014.12.016, PMID 25619689, PMC 4624921 (freier Volltext).