Trimetrexat

Strukturformel
Strukturformel von Trimetrexat
Allgemeines
Freiname Trimetrexat
Andere Namen
  • CI-898
  • 5-Methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]-2,4-chinazolindiamin
  • 2,4-Diamino-5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]chinazolin
Summenformel C19H23N5O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
PubChem 5583
ChemSpider 5381
DrugBank DB01157
Wikidata Q126677485
Arzneistoffangaben
ATC-Code

P01AX07

Eigenschaften
Molare Masse 369,42 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Trimetrexat ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der Chinazolinderivate und ein Folsäure-Antagonist.

Gewinnung und Darstellung

Trimetrexat kann durch eine mehrstufige Reaktion ausgehend von 2-Chlor-5-nitrobenzonitril gewonnen werden.

Synthese von Trimetrexat
Synthese von Trimetrexat

Eigenschaften

Trimetrexat unterscheidet sich von Methotrexat dadurch, dass ihm der für die intrazelluläre Polyglutaminierung notwendige endständige Glutamatanteil fehlt.

Trimetrexat ist lipophil und durchdringt Zellmembranen leicht durch passive Diffusion und unabhängig vom Folat-Membrantransporter. Dadurch gelangt es auch in Zellen von Organismen, die dieses Transportprotein nicht besitzen, wie etwa der Schlauchpilz Pneumocystis carinii. In den Zellen hemmt Trimetrexat die Dihydrofolatreduktase (DHFR), wodurch die Biosynthese bestimmter Nukleinbasen gehemmt wird, was zum Zelltod führt.

Verwendung

Trimetrexat ist angezeigt zur Behandlung von Lungenentzündung durch Infektion mit Pneumocystis carinii (Pneumocystis-Pneumonie, PcP) bei immunsupprimierten Patienten, wie z. B. AIDS-Kranken. Zur Unterdrückung der toxischen Wirkungen auf das Knochenmark (Myelosuppression) muss die Verbindung in Kombination mit Leucovorin gegeben werden. Eine Studie zeigte die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination sowohl für die Erst- als auch die Mehrlinienbehandlung der PcP bei Patienten mit AIDS. Trimetrexat(D-glucuronat) war unter dem Präparatenamen Neutrexin (MedImmune) zugelassen.

Trimetrexat und sein Glucuronat wurden auch für die Chemotherapie untersucht.

Die Verbindung wurde 1974 von Parke-Davis patentiert.

Toxizität

Die Toxizität von Trimetrexat bei Ratten hängt in gewissem Maße von der Art der Verabreichung ab, obwohl das Wirkungsspektrum qualitativ dem ähnelt, das bei anderen Tierarten und bei anderen Folatantagonisten beobachtet wurde.

Regulierung

Über den Safe Drinking Water and Toxic Enforcement Act of 1986 besteht in Kalifornien seit dem 26. August 1997 eine Kennzeichnungspflicht für Produkte, die Trimetrexatglucuronat enthalten.

Einzelnachweise

  1. ↑ INN Recommended List 22. In: who.int. 9. Juni 1982, abgerufen am 24. April 2025 (englisch).
  2. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. ↑ J. Davoll, A. M. Johnson: Quinazoline analogues of folic acid. In: Journal of the Chemical Society C: Organic. Nr. 8, 1970, S. 997–1002, doi:10.1039/J39700000997.
  4. 1 2 Edward F. Elslager, Judith L. Johnson, Leslie M. Werbel: Folate antagonists. 20. Synthesis and antitumor and antimalarial properties of trimetrexate and related 6-[(phenylamino)methyl]-2,4-quinazolinediamines. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 26, Nr. 12, 1983, S. 1753–1760, doi:10.1021/jm00366a018.
  5. 1 2 3 Bret Fulton, Antona J. Wagstaff, Donna McTavish: Trimetrexate. In: Drugs. Band 49, Nr. 4, 1995, S. 563–576, doi:10.2165/00003495-199549040-00007.
  6. ↑ S. Staszewski, E. B. Helm: Pneumocystis carinii Pneumonie. In: J. L’age-Stehr, E.B. Helm, N. Stiller (Hrsg.): AIDS und die Vorstadien. Springer, 1991, ISBN 3-662-11094-6, S. 273–287, doi:10.1007/978-3-662-11094-2_15 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  7. ↑ Carmen J. Allegra, Bruce A. Chabner, Carmelita U. Tuazon, Debra Ogata-Arakaki, B. Baird, J. C. Drake, J. T. Simmons, Ernest E. Lack, James H. Shelhamer, Frank M. Balis: Trimetrexate for the Treatment of Pneumocystis carinii Pneumonia in Patients with the Acquired Immunodeficiency Syndrome. In: New England Journal of Medicine. Band 317, Nr. 16, 15. Oktober 1987, S. 978–985, doi:10.1056/NEJM198710153171602.
  8. ↑ NDA 020326, abgerufen am 24. April 2025.
  9. ↑ Peter J. O'Dwyer, D. Dale Shoemaker, J. Plowman, J. Cradock, A. Grillo-Lopez, B. Leyland-Jones: Trimetrexate: a new antifol entering clinical trials. In: Investigational New Drugs. Band 3, Nr. 1, 1985, S. 71–75, doi:10.1007/BF00176828.
  10. ↑ Oluwole Odujinrin, David Goldberg, James Doroshow, Lucille Leong, Kim Margolin, William Grove, Brian Carr, Steven Akman: Treatment of metastatic malignant melanoma with trimetrexate: A phase II study. In: Medical and Pediatric Oncology. Band 18, Nr. 1, 1990, S. 49–52, doi:10.1002/mpo.2950180110.
  11. ↑ Eckard Amelingmeier, Michael Berger, Uwe Bergsträßer, Helmut Blome, Alfred Blume: RÖMPP Lexikon Chemie, 10. Auflage, 1996-1999. Thieme, 2014, ISBN 978-3-13-200071-1 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  12. ↑ Michael J. Graziano, Sang-Nam Kim, John R. MacDonald, John R. Watkins: Toxicity of the Anticancer Folate Antagonist Trimetrexate in Rats1. In: Fundamental and Applied Toxicology. Band 18, Nr. 1, 1992, S. 115–125, doi:10.1093/toxsci/18.1.115.
  13. ↑ Trimetrexate Glucuronate. OEHHA, 26. April 1997, abgerufen am 22. April 2025 (englisch).
  1. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Trimetrexatglucuronat: CAS-Nr.: 82952-64-5, EG-Nr.: 692-446-3, ECHA-InfoCard: 100.220.447, PubChem: 54949, ChemSpider: 49620, Wikidata: Q27282570.
  2. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Trimetrexat-Trihydrochlorid: CAS-Nr.: 1658520-97-8, PubChem: 45006154, ChemSpider: 21117757, Wikidata: Q81984453.
  3. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Trimetrexat-Acetat-Monohydrat: CAS-Nr.: 117381-09-6, PubChem: 21186988, ChemSpider: 13582609, Wikidata: Q27253389.
  4. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu 2-Chlor-5-nitrobenzonitril: CAS-Nr.: 16588-02-6, EG-Nr.: 240-643-6, ECHA-InfoCard: 100.036.933, PubChem: 85504, ChemSpider: 77114, Wikidata: Q72455739.