DLG4

Discs large MAGUK scaffold protein 4
Identificadores
Alias DLG4Tax interaction protein 15post-synaptic density protein 95synapse-associated protein 90Postsynaptic density protein 95disks large homolog 4SAP90SAP-90PSD-95discs large homolog 4Disks Large Homolog 4 Protein
IDs externos GeneCards:
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez

n/a

n/a

Ensembl

n/a

n/a

UniProt

n/a

n/a

SeqRef (ARNm)

n/a

n/a

SeqRef (proteina)

n/a

n/a

Localización (UCSC) n/a n/a
Búsqueda en PubMed n/a n/a
Wikidata
Ver/Editar Humano

PSD-95 proteína 95 de la densidad postsináptica (Postsynaptic density protein 95, Disks Large Homolog 4), también SAP-90 (proteína asociada a la sinapsis 90), es la principal proteína de andamiaje en la densidad postsináptica excitatoria de las neuronas. En humanos es codificada por el gen DLG4.

DLG4 (que codifica PSD-95) tiene otros tres parálogos (DLG1, que codifica SAP97; DLG2, que codifica PSD-93/Chapsyn-110; y DLG3, que codifica SAP-102), todos los cuales están conservados evolutivamente y desempeñan funciones diversas.

Estructura

Primaria

La cadena tiene 724 aminoácidos. El peso de molécula calculado es de 80.495 Daltons (Da).

Secundaria

Cuenta con tres dominios PDZ, un dominio SH3 y un dominio similar a la guanilato quinasa (GK) catalíticamente inactivo.

Función

La PSD-95 es un miembro de la familia de las guanilato quinasas asociadas a la membrana (MAGUK). Junto con la PSD-93, es reclutada hacia los mismos agrupamientos de receptores NMDA y canales de potasio. Estas dos proteínas MAGUK pueden interactuar en los sitios postsinápticos para formar un andamiaje multimérico que permite el agrupamiento de receptores, canales iónicos y proteínas de señalización asociadas. La PSD-95 es el miembro mejor estudiado de la familia MAGUK de proteínas que contienen dominios PDZ. Al igual que todas las proteínas de la familia MAGUK, su estructura básica incluye tres dominios PDZ, un dominio SH3 y un dominio similar a la guanilato quinasa (GK), conectados por regiones conectoras desordenadas. Se localiza casi exclusivamente en la densidad postsináptica de las neuronas y participa en el anclaje de proteínas sinápticas. Entre sus ligandos de unión directos e indirectos se encuentran la neuroligina, los receptores NMDA, los receptores AMPA y los canales de potasio. Desempeña un papel importante en la plasticidad sináptica y en la estabilización de los cambios sinápticos durante la potenciación a largo plazo.

Superfamilia MAGUK y dominios constituyentes

PSD-95 (codificado por el gen DLG4) es miembro de la superfamilia MAGUK y forma parte de una subfamilia que también incluye PSD-93, SAP97 y SAP102. Las proteínas MAGUK se definen por la inclusión de dominios PDZ, homología SH3 y dominio GUK, aunque muchas de ellas también contienen regiones homólogas a los dominios CaMKII, WW y L27. Su dominio GUK es estructuralmente muy similar al de las guanilato quinasas; sin embargo, se sabe que es catalíticamente inactivo, ya que carece del bucle P, que es el que se une al ATP. Se cree que las proteínas MAGUK han subfuncionalizado el dominio GUK para sus propios fines, principalmente en función de su capacidad para formar interacciones proteína-proteína con proteínas del citoesqueleto, maquinaria basada en microtúbulos/actina y moléculas implicadas en la transducción de señales.

El dominio PDZ, que se encuentra en los MAGUK en cantidades variables, se replica tres veces en PSD-95. Los dominios PDZ se caracterizan por ser secuencias cortas de unión a péptidos, comúnmente ubicados en el extremo C-terminal de las proteínas que interactúan entre sí. Las tres copias dentro del gen tienen diferentes parejas de unión, debido a sustituciones de aminoácidos dentro de la proteína PSD-95 y sus ligandos. El dominio SH3 es también un dominio de interacción proteína-proteína. Generalmente, esta familia de proteínas se une a sitios PXXP, pero en el caso de proteínas MAGUK se sabe que también se une a otros sitios. Una de las características más conocidas es que puede formar un enlace intramolecular con el dominio GUK, creando lo que se conoce como un estado "cerrado" GUK-SH3. Se desconocen los mecanismos reguladores y la función de este estado, pero se plantea la hipótesis de que podría implicar una región de gancho y una región de unión a la calmodulina ubicadas en otra parte del gen.

Interacciones

Se ha demostrado que PSD-95 interactúa con las siguientes proteínas:

Referencias

  1. ↑ «P78352 · DLG4_HUMAN». UniProt.
  2. ↑ «Entrez Gene: DLG4 discs, large homolog 4 (Drosophila)».
  3. ↑ Cho KO, Hunt CA, Kennedy MB (Nov 1992). «The rat brain postsynaptic density fraction contains a homolog of the Drosophila discs-large tumor suppressor protein.». Neuron 9 (5): 929-942. PMID 1419001. doi:10.1016/0896-6273(92)90245-9.
  4. ↑ Stathakis DG, Hoover KB, You Z, Bryant PJ (Nov 1997). «Human postsynaptic density-95 (PSD95): location of the gene (DLG4) and possible function in nonneural as well as in neural tissues». Genomics 44 (1): 71-82. PMID 9286702. doi:10.1006/geno.1997.4848.
  5. ↑ «DLG4_HUMAN». UniProt.
  6. ↑ Rodríguez-Palmero, Agustí; Boerrigter, Melissa Maria; Gómez-Andrés, David; Aldinger, Kimberly A.; Marcos-Alcalde, Íñigo; Popp, Bernt; Everman, David B.; Lovgren, Alysia Kern et al. (1 de mayo de 2021). «DLG4-related synaptopathy: a new rare brain disorder». Genetics in Medicine 23 (5): 888-899. ISSN 1098-3600. doi:10.1038/s41436-020-01075-9. Consultado el 14 de octubre de 2026.
  7. ↑ Woods DF, Bryant PJ (December 1993). «ZO-1, DlgA and PSD-95/SAP90: homologous proteins in tight, septate and synaptic cell junctions». Mech. Dev. 44 (2–3): 85-9. PMID 8155583. doi:10.1016/0925-4773(93)90059-7.
  8. 1 2 Fukata Y, Adesnik H, Iwanaga T, Bredt DS, Nicoll RA, Fukata M (September 2006). «Epilepsy-related ligand/receptor complex LGI1 and ADAM22 regulate synaptic transmission». Science 313 (5794): 1792-5. Bibcode:2006Sci...313.1792F. PMID 16990550. S2CID 33024022. doi:10.1126/science.1129947.
  9. ↑ Hu LA, Tang Y, Miller WE, Cong M, Lau AG, Lefkowitz RJ, Hall RA (December 2000). «beta 1-adrenergic receptor association with PSD-95. Inhibition of receptor internalization and facilitation of beta 1-adrenergic receptor interaction with N-methyl-D-aspartate receptors». J. Biol. Chem. 275 (49): 38659-66. PMID 10995758. doi:10.1074/jbc.M005938200.
  10. ↑ Chen L, Chetkovich DM, Petralia RS, Sweeney NT, Kawasaki Y, Wenthold RJ, Bredt DS, Nicoll RA (2000). «Stargazin regulates synaptic targeting of AMPA receptors by two distinct mechanisms». Nature 408 (6815): 936-43. Bibcode:2000Natur.408..936C. PMID 11140673. S2CID 4427689. doi:10.1038/35050030.
  11. ↑ Choi J, Ko J, Park E, Lee JR, Yoon J, Lim S, Kim E (April 2002). «Phosphorylation of stargazin by protein kinase A regulates its interaction with PSD-95». J. Biol. Chem. 277 (14): 12359-63. PMID 11805122. doi:10.1074/jbc.M200528200.
  12. 1 2 Chetkovich DM, Bunn RC, Kuo SH, Kawasaki Y, Kohwi M, Bredt DS (August 2002). «Postsynaptic targeting of alternative postsynaptic density-95 isoforms by distinct mechanisms». J. Neurosci. 22 (15): 6415-25. PMC 6758133. PMID 12151521. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-15-06415.2002.
  13. ↑ Masuko N, Makino K, Kuwahara H, Fukunaga K, Sudo T, Araki N, Yamamoto H, Yamada Y, Miyamoto E, Saya H (February 1999). «Interaction of NE-dlg/SAP102, a neuronal and endocrine tissue-specific membrane-associated guanylate kinase protein, with calmodulin and PSD-95/SAP90. A possible regulatory role in molecular clustering at synaptic sites». J. Biol. Chem. 274 (9): 5782-90. PMID 10026200. doi:10.1074/jbc.274.9.5782.
  14. 1 2 3 4 Naisbitt S, Valtschanoff J, Allison DW, Sala C, Kim E, Craig AM, Weinberg RJ, Sheng M (June 2000). «Interaction of the postsynaptic density-95/guanylate kinase domain-associated protein complex with a light chain of myosin-V and dynein». J. Neurosci. 20 (12): 4524-34. PMC 6772433. PMID 10844022. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-12-04524.2000.
  15. 1 2 Takeuchi M, Hata Y, Hirao K, Toyoda A, Irie M, Takai Y (May 1997). «SAPAPs. A family of PSD-95/SAP90-associated proteins localized at postsynaptic density». J. Biol. Chem. 272 (18): 11943-51. PMID 9115257. doi:10.1074/jbc.272.18.11943.
  16. 1 2 Boeckers TM, Winter C, Smalla KH, Kreutz MR, Bockmann J, Seidenbecher C, Garner CC, Gundelfinger ED (October 1999). «Proline-rich synapse-associated proteins ProSAP1 and ProSAP2 interact with synaptic proteins of the SAPAP/GKAP family». Biochem. Biophys. Res. Commun. 264 (1): 247-52. Bibcode:1999BBRC..264..247B. PMID 10527873. doi:10.1006/bbrc.1999.1489.
  17. 1 2 Satoh K, Yanai H, Senda T, Kohu K, Nakamura T, Okumura N, Matsumine A, Kobayashi S, Toyoshima K, Akiyama T (June 1997). «DAP-1, a novel protein that interacts with the guanylate kinase-like domains of hDLG and PSD-95». Genes Cells 2 (6): 415-24. PMID 9286858. S2CID 8934092. doi:10.1046/j.1365-2443.1997.1310329.x.
  18. ↑ Wu H, Reissner C, Kuhlendahl S, Coblentz B, Reuver S, Kindler S, Gundelfinger ED, Garner CC (November 2000). «Intramolecular interactions regulate SAP97 binding to GKAP». EMBO J. 19 (21): 5740-51. PMC 305801. PMID 11060025. doi:10.1093/emboj/19.21.5740.
  19. ↑ Kim E, Naisbitt S, Hsueh YP, Rao A, Rothschild A, Craig AM, Sheng M (February 1997). «GKAP, a Novel Synaptic Protein That Interacts with the Guanylate Kinase-like Domain of the PSD-95/SAP90 Family of Channel Clustering Molecules». J. Cell Biol. 136 (3): 669-78. PMC 2134290. PMID 9024696. doi:10.1083/jcb.136.3.669.
  20. 1 2 Huang YZ, Won S, Ali DW, Wang Q, Tanowitz M, Du QS, Pelkey KA, Yang DJ, Xiong WC, Salter MW, Mei L (May 2000). «Regulation of neuregulin signaling by PSD-95 interacting with ErbB4 at CNS synapses». Neuron 26 (2): 443-55. PMID 10839362. S2CID 1429113. doi:10.1016/S0896-6273(00)81176-9.
  21. ↑ Garcia RA, Vasudevan K, Buonanno A (March 2000). «The neuregulin receptor ErbB-4 interacts with PDZ-containing proteins at neuronal synapses». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (7): 3596-601. PMC 16285. PMID 10725395. doi:10.1073/pnas.070042497.
  22. 1 2 Sans N, Prybylowski K, Petralia RS, Chang K, Wang YX, Racca C, Vicini S, Wenthold RJ (June 2003). «NMDA receptor trafficking through an interaction between PDZ proteins and the exocyst complex». Nat. Cell Biol. 5 (6): 520-30. PMID 12738960. S2CID 13444388. doi:10.1038/ncb990.
  23. ↑ Riefler GM, Balasingam G, Lucas KG, Wang S, Hsu SC, Firestein BL (July 2003). «Exocyst complex subunit sec8 binds to postsynaptic density protein-95 (PSD-95): a novel interaction regulated by cypin (cytosolic PSD-95 interactor)». Biochem. J. 373 (Pt 1): 49-55. PMC 1223477. PMID 12675619. doi:10.1042/BJ20021838.
  24. 1 2 Hou XY, Zhang GY, Yan JZ, Chen M, Liu Y (November 2002). «Activation of NMDA receptors and L-type voltage-gated calcium channels mediates enhanced formation of Fyn-PSD95-NR2A complex after transient brain ischemia». Brain Res. 955 (1–2): 123-32. PMID 12419528. S2CID 85751. doi:10.1016/S0006-8993(02)03376-0.
  25. ↑ Tezuka T, Umemori H, Akiyama T, Nakanishi S, Yamamoto T (January 1999). «PSD-95 promotes Fyn-mediated tyrosine phosphorylation of the N-methyl-d-aspartate receptor subunit NR2A». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (2): 435-40. Bibcode:1999PNAS...96..435T. PMC 15154. PMID 9892651. doi:10.1073/pnas.96.2.435.
  26. ↑ Hering H, Sheng M (June 2002). «Direct interaction of Frizzled-1, -2, -4, and -7 with PDZ domains of PSD-95». FEBS Lett. 521 (1–3): 185-9. Bibcode:2002FEBSL.521..185H. PMID 12067714. S2CID 39243103. doi:10.1016/S0014-5793(02)02831-4. Texto «  . » ignorado (ayuda)
  27. ↑ Hirbec H, Francis JC, Lauri SE, Braithwaite SP, Coussen F, Mulle C, Dev KK, Coutinho V, Meyer G, Isaac JT, Collingridge GL, Henley JM, Couthino V (February 2003). «Rapid and differential regulation of AMPA and kainate receptors at hippocampal mossy fibre synapses by PICK1 and GRIP». Neuron 37 (4): 625-38. PMC 3314502. PMID 12597860. doi:10.1016/S0896-6273(02)01191-1.
  28. 1 2 Mehta S, Wu H, Garner CC, Marshall J (May 2001). «Molecular mechanisms regulating the differential association of kainate receptor subunits with SAP90/PSD-95 and SAP97». J. Biol. Chem. 276 (19): 16092-9. PMID 11279111. doi:10.1074/jbc.M100643200.
  29. 1 2 Garcia EP, Mehta S, Blair LA, Wells DG, Shang J, Fukushima T, Fallon JR, Garner CC, Marshall J (October 1998). «SAP90 binds and clusters kainate receptors causing incomplete desensitization». Neuron 21 (4): 727-39. PMID 9808460. S2CID 18723258. doi:10.1016/S0896-6273(00)80590-5.
  30. 1 2 3 Irie M, Hata Y, Takeuchi M, Ichtchenko K, Toyoda A, Hirao K, Takai Y, Rosahl TW, Südhof TC (September 1997). «Binding of neuroligins to PSD-95». Science 277 (5331): 1511-5. PMID 9278515. doi:10.1126/science.277.5331.1511.
  31. ↑ Sans N, Petralia RS, Wang YX, Blahos J, Hell JW, Wenthold RJ (February 2000). «A developmental change in NMDA receptor-associated proteins at hippocampal synapses». J. Neurosci. 20 (3): 1260-71. PMC 6774158. PMID 10648730. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-03-01260.2000.
  32. 1 2 Lim IA, Hall DD, Hell JW (June 2002). «Selectivity and promiscuity of the first and second PDZ domains of PSD-95 and synapse-associated protein 102». J. Biol. Chem. 277 (24): 21697-711. PMID 11937501. doi:10.1074/jbc.M112339200.
  33. 1 2 3 Inanobe A, Fujita A, Ito M, Tomoike H, Inageda K, Kurachi Y (June 2002). «Inward rectifier K+ channel Kir2.3 is localized at the postsynaptic membrane of excitatory synapses». Am. J. Physiol., Cell Physiol. 282 (6): C1396-403. PMID 11997254. doi:10.1152/ajpcell.00615.2001.
  34. 1 2 Niethammer M, Valtschanoff JG, Kapoor TM, Allison DW, Weinberg RJ, Craig AM, Sheng M (April 1998). «CRIPT, a novel postsynaptic protein that binds to the third PDZ domain of PSD-95/SAP90». Neuron 20 (4): 693-707. PMID 9581762. S2CID 16068361. doi:10.1016/S0896-6273(00)81009-0.
  35. ↑ Kornau HC, Schenker LT, Kennedy MB, Seeburg PH (September 1995). «Domain interaction between NMDA receptor subunits and the postsynaptic density protein PSD-95». Science 269 (5231): 1737-40. Bibcode:1995Sci...269.1737K. PMID 7569905. doi:10.1126/science.7569905.
  36. 1 2 3 Eldstrom J, Doerksen KW, Steele DF, Fedida D (November 2002). «N-terminal PDZ-binding domain in Kv1 potassium channels». FEBS Lett. 531 (3): 529-37. Bibcode:2002FEBSL.531..529E. PMID 12435606. S2CID 40689829. doi:10.1016/S0014-5793(02)03572-X. Texto «  . » ignorado (ayuda)
  37. ↑ Kim E, Sheng M (1996). «Differential K+ channel clustering activity of PSD-95 and SAP97, two related membrane-associated putative guanylate kinases». Neuropharmacology 35 (7): 993-1000. PMID 8938729. S2CID 23755452. doi:10.1016/0028-3908(96)00093-7.
  38. ↑ Eldstrom J, Choi WS, Steele DF, Fedida D (July 2003). «SAP97 increases Kv1.5 currents through an indirect N-terminal mechanism». FEBS Lett. 547 (1–3): 205-11. Bibcode:2003FEBSL.547..205E. PMID 12860415. S2CID 34857270. doi:10.1016/S0014-5793(03)00668-9.
  39. ↑ Leonoudakis D, Conti LR, Radeke CM, McGuire LM, Vandenberg CA (April 2004). «A multiprotein trafficking complex composed of SAP97, CASK, Veli, and Mint1 is associated with inward rectifier Kir2 potassium channels». J. Biol. Chem. 279 (18): 19051-63. PMID 14960569. doi:10.1074/jbc.M400284200. Texto «  . » ignorado (ayuda)
  40. ↑ Leonoudakis D, Conti LR, Anderson S, Radeke CM, McGuire LM, Adams ME, Froehner SC, Yates JR, Vandenberg CA (May 2004). «Protein trafficking and anchoring complexes revealed by proteomic analysis of inward rectifier potassium channel (Kir2.x)-associated proteins». J. Biol. Chem. 279 (21): 22331-46. PMID 15024025. doi:10.1074/jbc.M400285200.
  41. 1 2 Nehring RB, Wischmeyer E, Döring F, Veh RW, Sheng M, Karschin A (January 2000). «Neuronal inwardly rectifying K(+) channels differentially couple to PDZ proteins of the PSD-95/SAP90 family». J. Neurosci. 20 (1): 156-62. PMC 6774109. PMID 10627592. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-01-00156.2000.
  42. 1 2 Gotthardt M, Trommsdorff M, Nevitt MF, Shelton J, Richardson JA, Stockinger W, Nimpf J, Herz J (August 2000). «Interactions of the low density lipoprotein receptor gene family with cytosolic adaptor and scaffold proteins suggest diverse biological functions in cellular communication and signal transduction». J. Biol. Chem. 275 (33): 25616-24. PMID 10827173. doi:10.1074/jbc.M000955200. Texto «  . » ignorado (ayuda)
  43. ↑ Larsson M, Hjälm G, Sakwe AM, Engström A, Höglund AS, Larsson E, Robinson RC, Sundberg C, Rask L (July 2003). «Selective interaction of megalin with postsynaptic density-95 (PSD-95)-like membrane-associated guanylate kinase (MAGUK) proteins». Biochem. J. 373 (Pt 2): 381-91. PMC 1223512. PMID 12713445. doi:10.1042/BJ20021958.
  44. ↑ Jaffrey SR, Snowman AM, Eliasson MJ, Cohen NA, Snyder SH (January 1998). «CAPON: a protein associated with neuronal nitric oxide synthase that regulates its interactions with PSD95». Neuron 20 (1): 115-24. PMID 9459447. S2CID 14613261. doi:10.1016/S0896-6273(00)80439-0. Texto «  . » ignorado (ayuda)
  45. ↑ Brenman JE, Chao DS, Gee SH, McGee AW, Craven SE, Santillano DR, Wu Z, Huang F, Xia H, Peters MF, Froehner SC, Bredt DS (March 1996). «Interaction of nitric oxide synthase with the postsynaptic density protein PSD-95 and alpha1-syntrophin mediated by PDZ domains». Cell 84 (5): 757-67. PMID 8625413. S2CID 15834673. doi:10.1016/S0092-8674(00)81053-3.
  46. ↑ Seabold GK, Burette A, Lim IA, Weinberg RJ, Hell JW (April 2003). «Interaction of the tyrosine kinase Pyk2 with the N-methyl-D-aspartate receptor complex via the Src homology 3 domains of PSD-95 and SAP102». J. Biol. Chem. 278 (17): 15040-8. PMID 12576483. doi:10.1074/jbc.M212825200.
  47. ↑ Inagaki S, Ohoka Y, Sugimoto H, Fujioka S, Amazaki M, Kurinami H, Miyazaki N, Tohyama M, Furuyama T (March 2001). «Sema4c, a transmembrane semaphorin, interacts with a post-synaptic density protein, PSD-95». J. Biol. Chem. 276 (12): 9174-81. PMID 11134026. doi:10.1074/jbc.M009051200.

Enlaces externos