Neurulatsioon

Neuroektodermi kujunemine: neuraalplaat voltub neuraalvaoks, mille servad moodustavad neuraalvallid. Neuraalvallide sulgumisel tekivad neuraaltoru ja neuraalharjad Neurulatsioon on keelikloomadel embrüonaalse arengu etapp, mille käigus moodustub neuraaltoru – närvisüsteemi algeline torujas struktuur. Selgroogsetel kaasneb neurulatsiooniga ka neuraalharja kujunemine. Neuraalharja rakud migreeruvad embrüos ja neist saavad alguse paljud koed. Neuraaltoru on kesknärvisüsteemi peamine embrüonaalne alge, millest arenevad peaaju ja seljaaju. See kujuneb, kui neuroektoderm voltub ja eraldub ülejäänud ektodermist. Neurulatsioon on üks ontogeneesi võtmeetappe. Selles arengustaadiumis olevat embrüot nimetatakse neurulaks..

Neurulatsioon (laiemas mõttes) on protsess, mille käigus ektodermi piirkonnad – pinnaektoderm, neuraalplaat ja neuraalhari – muutuvad üksteisest nii ehituselt kui ka talitluselt eristatavaks.

Selgroogsetel areneb närvisüsteem ektodermist. Neurulatsioon järgneb vahetult gastrulatsioonileja algab neuraalplaadi moodustumisega. Inimese embrüol muutub neuraalplaat nähtavaks umbes 19. arengupäeval ektodermi paksendina, sest selle piirkonna rakud muutuvad kõrgemaks.

Neurulatsiooni alguses indutseerib seljakeelik selle kohal (selgmisemal, embrüo pinnale lähemal) paikneva ektodermi diferentseerumise neuroektodermiks, millest kujuneb neuraalplaat. Seljakeeliku rakkude sekreteeritavad signaalmolekulid mõjutavad ektodermi rakke ja suunavad nende diferentseerumist. Kahepaiksetel kujuneb Nieuwkoopi keskuse signaalide toimel Spemanni organisaator, mille rakkudel on võime indutseerida seljapoolsete struktuuride ja närvikoe arengut.

Neuraalplaat voltub ja selle servad kerkivad neuraalvallideks, mis ühinevad keskjoonel, moodustades neuraaltoru, millest hiljem diferentseeruvad seljaaju ja peaaju ning kujuneb välja kesknärvisüsteem.

Neuraaltoru eraldub ülejäänud ektodermist, millest kujuneb katteepiteel. Neuraalplaadi ja ümbritseva pinnaektodermi piirialal tekivad neuraalharja rakud. Neuraaltoru sulgumise aegu teevad need rakud läbi epiteel-mesenhüüm-ülemineku, eralduvad (delamineeruvad) neuroepiteelist ja migreeruvad embrüo eri piirkondadesse. Neuraalharjast pärineb suurem osa piirdenärvisüsteemi neuronitest ja gliiarakkudest, sealhulgas sensoorsete ja autonoomsete ganglionide neuronid ning Schwanni rakud.

Neurulatsioon toimub kõigil selgroogsetel üldjoontes sarnaselt, kuid selle kulus ja mehhanismides on loomarühmade vahel erinevusi. Selgroogsetel toimub neurulatsioon peamiselt neuraalplaadi voltumise kaudu, kuid eri liikidel erinevad neuraalvalli moodustumise ja neuraaltoru sulgumise mehhanismid. Luukalade neuraaltoru ei teki neuraalplaadi voltumise teel.

Primaarne ja sekundaarne neurulatsioon

Selgroogsetel kujuneb neuraaltoru kahe mehhanismi kaudu. Primaarne neurulatsioon moodustab suurema osa pea- ja seljaaju algmest, Sekundaarne neurulatsioon moodustab kõige kaudaalsema osa neuraaltorust. Lõplik neuraaltoru kujuneb nende kahe eraldi tekkinud osa ühinemisel.

Primaarse neurulatsiooni käigus põhjustavad neuraalplaati ümbritsevad rakud neuraalplaadi rakkude vohamise, tuppumise (invaginatsiooni) ja eraldumise pinnaektodermist, mille tulemusel moodustub pinnaektodermi alla (sellest sissepoole) neuraaltoru.

Sekundaarse neurulatsiooni käigus kujuneb mesenhümaalsete rakkude koondumisel kõigepealt tihke rakunöör, millesse tekivad õõnsused; nende ühinemisel moodustub õõnes neuraaltoru.

Paljudel selgroogsetel on primaarne ja sekundaarne neurulatsioon embrüos ruumiliselt eraldunud nii, et primaarse neurulatsiooni käigus moodustub neuraaltoru eesmine osa, neuraaltoru tagumine osa aga kujuneb sekundaarse neurulatsiooni tulemusel.

Lindudel moodustab primaarne neurulatsioon neuraaltoru kuni tagajäsemete piirkonnani.

Imetajatel algab sekundaarne neurulatsioon saba ristluulülide piirkonnas.

Kaladel ja kahepaiksetel (näiteks vöödilisel daaniol ja kannuskonnal) kujuneb sekundaarse neurulatsiooni tulemusel ainult neuraaltoru sabaosa.

Evolutsiooniliselt varasemad keelikloomad, näiteks Amphioxus ja Ciona, kasutavad ainult primaarse neurulatsiooni mehhanisme, mis viitab sellele, et primaarne neurulatsioon on vanem ja algne. Sekundaarne neurulatsioon kujunes tõenäoliselt välja sarnaselt jäsemetega selgroogsetele iseloomuliku evolutsioonilise uuendusena. Sekundaarse neurulatsiooni puhul oli see seotud saba pikenemisega.

Esimeses etapis toimub primaarne neurulatsioon, mille käigus moodustub suurem osa neuraaltorust pea- ja seljaaju piirkonnas. Teises etapis toimub sekundaarne neurulatsioon, mille käigus kujuneb neuraaltoru kõige kaudaalsem osa, eriti alumise ristluu- ja sabapiirkonna struktuurid.

Neuraaltoru saab valmis siis, kui kaks eraldi moodustunud toru on ühinenud. Primaarse ja sekundaarse neuraaltoru vaheline üleminekupiirkond on eri liikidel erineva suurusega: hiirel on see suhteliselt lühike, kanal hõlmab see rinnalülide piirkonda ja inimesel rinna-nimmepiirkonda.

Neuraaltoru moodustumist selles üleminekupiirkonnas on nimetatud ühenduspiirkonna neurulatsiooniks (junctional neurulation), sest selles osalevad nii primaarse kui ka sekundaarse neurulatsiooni mehhanismid.

Anteroposterioorne muster

Neuraaltoru arengut eesmise-tagumise telje suunas juhivad morfogeenid, mis määravad muu hulgas, kummast neuraaltoru otsast kujuneb peaaju. Neuraaltoru anteroposterioorset mustri moodustumist kontrollivad keerulised geeniregulatsioonivõrgustikud, milles etendavad olulist osa muu hulgas Hoxi geenid, Otx-geenid ja Gbx-geenid. Näiteks retiinhappe kontsentratsioonigradient mõjutab Hoxi geenide ekspressiooni ja võib muuta rombomeeride arengulist identiteeti.

Primaarne neurulatsioon

Primaarne neurulatsioon on protsess, mille käigus moodustub neuraalplaadist õõnes neuraaltoru, millest arenevad kesknärvisüsteemi peamised struktuurid – peaaju ja seljaaju. See toimub varajases embrüonaalses arengus pärast gastrulatsiooni ja hõlmab neuraalplaadi kujunemist, selle voltumist, neuraalvao ja neuraalvallide teket ning neuraaltoru sulgumist.

Inimesel kujuneb neuraalplaat ligikaudu kolmanda arengunädala keskel (umbes 18. arengupäeva paiku). See tekib ektodermist embrüo selgmisel keskjoonel, ürgsuu (või canalis neurentericus '​e) ja ürgjuti ees paiknevas piirkonnas. Neuraalplaat kulgeb anteroposterioorses ehk rostrokaudaalses (pea-saba-) suunas ja selle keskosa paikneb vahetult aksiaalse mesodermi ja kujuneva seljakeeliku kohal.

Primaarse neurulatsiooni alguses pakseneb ektoderm rostraalses piirkonnas, moodustades neuraalplaadi. Neuraalplaadi keskosa kinnitub all paikneva seljakeeliku külge. Enne neurulatsiooni avaneb seljakeeliku alge kaarekujuliseks struktuuriks, mida nimetatakse seljakeelikuplaadiks. See kinnitub selle kohal paikneva neuraalplaadi neuroepiteelile.

Seljakeelikuplaat on neuraalplaadi ankruna: see hoiab plaadi keskosa kinnitatuna, samal ajal kui selle külgmised osad kerkivad. Osa seljakeelikuplaadi rakkudest lülitub hiljem neuraalplaadi keskossa ja moodustab neuraaltoru alusplaadi (floor plate). Seejärel seljakeelikuplaat eraldub ning moodustub tahke seljakeelik.

Neuraalplaadi moodustumist ja hilisemat voltumist mõjutavad nii molekulaarsed signaalid kui ka kudedevahelised mehaanilised jõud. Seljakeelikust lähtuvad signaalid põhjustavad neuraalplaadi rakkudes kuju muutusi. Rakkude kuju muutumine on seotud tsütoskeleti ümberkorraldustega: mikrotorukesed osalevad rakkude pikenemises ja aktiinifilamendid raku apikaalse osa kokkutõmbumises, mille tulemusel rakud omandavad kiilukujulise ehk püramiidja kuju.

Neurulatsiooni jätkudes muutuvad neuraalplaadi rakud kõrgeteks silindrilisteks (high-columnar) neuroepiteelirakkudeks ja neid saab amniootidel mikroskoopia abil eristada ümbritsevast tulevasest epiteelsest ektodermist (epiblastilisest ektodermist). Rakud liiguvad külgsuunas ja keskteljest eemale ning muutuvad tüvipüramiidikujuliseks.

Neuraalplaadi ja hiljem neuraaltoru neuroepiteelirakud moodustavad pseudokihilise epiteeli, milles toimub interkineetiline tuuma migratsioon. Selle käigus liiguvad rakutuumad rakutsükli eri etappides apikaalse ja basaalse piirkonna vahel. Tuumade liikumine on seotud neuroepiteeli proliferatsiooni ja diferentseerumisega.

Selline kuju kujuneb tubuliini ja aktiini toimel raku apikaalses osas, mis raku liikumise käigus aheneb. Rakkude kuju erinevused sõltuvad osaliselt rakutuuma asukohast: tuum põhjustab raku teatud piirkondades väljasopistumist, mõjutades seeläbi raku kõrgust ja kuju. Seda protsessi nimetatakse apikaalseks ahenemiseks.

Rakkude kuju muutuste tulemusel tekib neuraalplaadis mediaalne liigendpunkt (MHP, medial hinge point), mille ümber hakkab neuraalplaat voltuma. Neuraalplaadi servad kerkivad neuraalvallidena üles ja nende vahele kujuneb piklik süvend – neuraalvagu. Neuraalvao keskjoone rakud on kinnitunud seljakeelikule ja moodustavad vao sügavaima osa.

Hiljem tekivad mõlemale poole neuraalplaadi ja ülejäänud ektodermi piirile dorsolateraalsed liigendpunktid (DLHP, dorsolateral hinge points). Need on neuraalplaadi voltumise mehaanilised pöördteljed. Liigendkohtade olemasolu võimaldab rakukuju koordineeritud muutusi ja neuraalplaadi voltumist. Koos kasvava rakukogumi ümberpaiknemise ja külgnevate rakukihtide survega põhjustavad need muutused neuraalplaadi keskosa tuppumise ja servade kerkimise.

Lameda neuraalplaadi voltumist silindriliseks neuraaltoruks nimetatakse primaarseks neurulatsiooniks. Laienev epidermaalne ektoderm avaldab mediaalsele liigendpunktile survet ja soodustab neuraalplaadi voltumist. Kana embrüos liigub epidermis neuraalplaadi keskosa suunas, avaldades neuraalplaadi külgedele survet. Arvatakse, et just ümbritseva epidermise surve koos neuraalplaadi kinnitumisega seljakeelikule tagab selle, et neuraalplaat voltub embrüo sissepoole, mitte väljapoole.

Eksperimentaalselt on näidatud, et kui embrüost eraldada neuraalplaadi osi koos mesodermaalse seljakeelikuga, rulluvad need väljapoole. Neuraalvallid kujunevad seega epidermise avaldatava surve ja neuraalplaadi sisemiste voltumisjõudude koostoimel.

Arvutimudelid on näidanud, et teatud tingimustel võivad raku kuju muutused ja proliferatsioonierinevused aidata seletada neuraaltoru voltumist imetajatel.

Neuraalvallide lähenemine ja hilisem ühinemine keskjoonel suleb neuraaltoru.

Neuraalharja rakud tekivad neuraalvalli ja pinnaektodermi piiril paiknevatest neuroektodermaalsetest rakkudest. Neuraaltoru sulgumise ajal eralduvad need rakud neuraalvalli tipust ning läbivad epiteeli-mesenhümaalse ülemineku. Seejärel migreeruvad nad erinevatesse embrüopiirkondadesse, kus neist kujunevad mitmesugused rakutüübid, sealhulgas perifeerse närvisüsteemi neuronid ja gliiarakud ning naha pigmendirakud.

Liikidevahelised erinevused primaarse neurulatsiooni käigus

Hoolimata mõningatest liikidevahelistest erinevustest kulgeb primaarne neurulatsioon kõigil selgroogsetel üldjoontes sarnaselt. Amniootidel, sealhulgas lindudel ja imetajatel, moodustub neuraaltoru peamiselt neuraalplaadi voltumise kaudu: neuraalplaadi servad kerkivad neuraalvallidena ning liiguvad keskjoone poole, kus need ühinevad.

Paljudel luukaladel, näiteks vöödilisel daaniol, toimub neuraaltoru moodustumine teistsuguse mehhanismi kaudu. Neuraalplaadi asemel põhjustab rakkude koondumine keskjoonele neuraalkiilu (neural keel) moodustumise ning neuraaltoru valendik kujuneb hiljem kavitatsiooni tõttu.

Seega ei ole neuraaltoru moodustumise väline kuju ja lõpptulemus alati seotud üheainsa arengumehhanismiga. Selgroogsete eri rühmades võivad neuraaltoru moodustumisel osaleda erinevad rakuliikumised ja kudedevahelised jõud, kuigi tulemuseks on kõigil juhtudel kesknärvisüsteemi varajane eellasstruktuur.

Neuraalplaadi voltumise rakulised mehhanismid

Selleks et neuraalplaadi epiteelirakkude kiht saaks painduda, aheneb rakkude üks külg, nii et need omandavad risttahuka kuju asemel tüvipüramiidi või kiilu kuju. Iga rakk tekitab naaberrakkude suhtes nihutava nurga, nii et kogu rakurida paindub.

Niisugused raku kuju muutused toimuvad mediaalses liigendpunktis ja kahes dorsolateraalses liigendpunktis. Nendes piirkondades muutuvad epiteelirakud apikaal-basaaltelje suunas kiilukujuliseks – laiema apikaalse osaga tüvipüramiidi kujuliseks.

Sarnaselt pudelrakkudega, mis gastrulatsiooni ajal algatavad tuppumise, vähendab aktiini ja müosiini komplekside lokaalne kokkutõmbumine raku apikaalses servas raku apikaalse poole mõõtmeid võrreldes basaalse osaga. Seda protsessi nimetatakse apikaalseks ahenemiseks. Apikaalne ahenemine koos rakutuumade paiknemisega basaalses osas põhjustab liigendpunkti rakkude kiilukujulisuse.

Neuraalplaadi dorsolateraalsetes piirkondades jagunevad rakud kiiruselt oluliselt kiiremini kui kõhtmistes piirkondades. Koos rakkude ümberpaiknemisega suurendab see rakkude tihedust neuraalvallides ja võib-olla soodustab dorsolateraalsete liigendpunktide piirkondade mehaanilist kooldumist (buckling).

Liigendpunktide kujunemisel osalevad kolm peamist mehhanismi: apikaalne ahenemine, rakkude basaalse osa suhteline laienemine koos tuuma jäämisega raku basaalsesse piirkonda ning rakkude tihedam kokkupakitus neuraalvallides. Tõenäoliselt sõltub liigendpunktide kujunemine BMP-signaalimise täpsest ruumilisest regulatsioonist.

BMP-signaalimine pärsib nii mediaalse liigendpunkti kui ka dorsolateraalsete liigendpunktide moodustumist. Nogiini vahendatud BMP pärssimine võimaldab dorsolateraalsete liigendpunktide kujunemist. Seljakeelikust ja alusplaadist lähtuv Shh-signaalirada takistab enneaegsete ja vales kohas paiknevate liigendpunktide tekkimist neuraalplaadis.

BMP-sid kodeerivad geenid ekspresseeruvad pinnaektodermi rakkudes, nogiini kodeeriv geen ekspresseerub selgmistes neuraalvallides ja Shh-d kodeeriv geen ekspresseerub kõhtmiselt seljakeelikus ja alusplaadis. Liigendpunktide regulatsioon põhineb BMP kui dorsolateraalsete liigendpunktide ja mediaalse liigendpunkti moodustumise antagonisti toimel. Shh on vajalik, et kõhtmise keskjoone piirkond diferentseeruks alusplaadiks. Täiendavad seljakeelikust lähtuvad signaalid kutsuvad esile mediaalsele liigendpunktile iseloomuliku morfoloogia.

Liigendpunktide asukoha määrab BMP, nogiini ja Shh ruumiline tasakaal. Nogiin pärsib otseselt BMP-ligande, vähendades BMP põhjustatud liigendpunktide moodustumise pärssimist. Dorsolateraalsed liigendpunktid kujunevad siiski ainult õige suuruse ja õige dorsoventraalse paiknemisega piirkondades, mis sõltub nogiini kaugusest alusplaadist lähtuvatest pärssivatest Shh kontsentratsioonigradientidest.

Sellepärast toimub apikaalne ahenemine ainult nendes rakkudes, mis puutuvad kokku piisavalt madala BMP ja Shh kontsentratsiooniga.

Neuraalplaadi kõige eesmises piirkonnas moodustub ainult mediaalne liigendpunkt, samal ajal kui kõige tagumises piirkonnas moodustuvad ainult dorsolateraalsed liigendpunktid. Ainult neuraalplaadi kesksetes piirkondades esinevad mõlemat tüüpi liigendpunktid.

Neuraalplaadi induktsioon ja piirkondlik diferentseerumine

Neuraalse induktsiooni käigus sekreteerivad organiseerijapiirkond ja hiljem aksiaalne mesoderm, sealhulgas seljakeelik, BMP-signaaliraja inhibiitoreid, nagu nogiin (Noggin), kordiin (Chordin) ja follistatiin (Follistatin). Need valgud seonduvad BMP-dega või takistavad nende seondumist retseptoritega, vähendades BMP-signaali tugevust ektodermis. BMP-signalisatsiooni vähenemine võimaldab aktiveeruda neuraalse diferentseerumisega seotud geenidel ja ektodermirakud omandavad neuroektodermaalse saatuse.

Ektodermirakkude arengulise saatuse ühe peamise regulaatorina käsitatakse BMP-signaalimise tugevust. BMP kõrge tase suunab rakud arenema pinnaektodermiks, väga madal tase neuraalplaadiks ja vahepealne tase neuraalharja rakkudeks.

See vastab klassikalisele nn vaikimisimudelile (default model), mis töötati välja eeskätt kannuskonna embrüote uurimisel ja mille kohaselt on ektodermi vaikimisi arenguline saatus neuraalne diferentseerumine, samal ajal kui BMP-signaalimine, mida aktiveerivad muu hulgas BMP4 ja teised BMP-perekonna valgud, suunab ektodermi pinnaektodermi saatuse poole.

Seda mudelit toetavad katsed, milles embrüonaalseid ektodermirakke kasvatati väikese tihedusega kultuuris ilma rakkudevaheliste kontaktideta ja mesodermita: sellistes tingimustes diferentseeruvad rakud spontaanselt närvirakkude eellasteks. Kui aga rakkudevahelised kontaktid säilivad, diferentseeruvad need marrasknaha rakkude eellasteks. See toetab seisukohta, et ilma pärssiva signaalita on ektodermi vaikimisi saatus neuraalne.

Neuraalplaadi rakke iseloomustab Sox-perekonna transkriptsioonifaktoreid (Sox1, Sox2 ja Sox3) kodeerivate geenide ekspressioon. Need transkriptsioonifaktorid aktiveerivad geene, mis määravad rakkude kujunemise neuraalplaadiks, ning pärsivad pinnaektodermi ja neuraalharja kujunemist, blokeerides BMP-de transkriptsiooni ja signaalimist.

Neuraalse induktsiooni mõiste kujunes välja klassikaliste embrüoloogiliste katsete põhjal. Mõiste pärineb Pandori töödest 1817. aastal. Esimesed induktsiooni tõestanud katsed omistas Viktor Hamburger sõltumatult tehtud avastustena nii Hans Spemannile Saksamaal 1901. aastal kui ka Warren Lewisile Ameerika Ühendriikides 1904. aastal.

Hans Spemann võttis laiemalt kasutusele termini "primaarne neuraalne induktsioon", et tähistada ektodermi esmast diferentseerumist närvikoeks neurulatsiooni käigus. Seda nimetati primaarseks, sest arvati, et see on embrüogeneesi esimene induktsioonisündmus.

Nobeli auhinnaga pärjatud katse tegi tema õpilane Hilda Mangold. Areneva salamandriembrüo blastopoori selgmise huule piirkonnast pärinev kude siirdati teise embrüosse ning see organiseerijakude kutsus esile täieliku teise kehatelje moodustumise, muutes algset embrüot ümbritseva koe ektodermaalsest närvikoeks. Siirdatud kude toimis seega neuraalse diferentseerumise indutseerijana.

Kuigi organisaatoriks nimetatakse blastopoori selgmise huule piirkonda, ei ole see üks kindel rakukogum, vaid pidevalt muutuv rakkude rühm. Need rakud liiguvad üle blastopoori dorsaalse huule, moodustades apikaalselt ahenenud pudelrakke (bottle cells). Igal hetkel gastrulatsiooni jooksul moodustavad organisaatori eri rakud.

20. sajandi jooksul tehtud edasised induktsiooniuuringud näitasid, et neuraalse diferentseerumise esilekutsumisel ei toimi ainult üks kindel kude või aine, vaid osalevad mitmed signaalmolekulid ja kudedevahelised vastasmõjud. Need uuringud viisid järk-järgult arusaamani, et klassikalise organisaatori toime põhineb molekulaarsete signaaliradade, eriti BMP-signaalimise regulatsioonil.

Arengubioloogid hakkasid otsima keemilisi indutseerijaid ning tekkis ulatuslik kirjandus mitmesuguste ainete kohta, millel oli näidatud induktsioonivõimet.

Hiljem seostati neuraalset induktsiooni geeniregulatsiooniga ning hakati uurima, kuidas erinevad signaalmolekulid ja transkriptsioonifaktorid määravad ektodermirakkude saatust. 1995. aastal tehti üleskutse kataloogida kõik primaarse neuraalse induktsiooniga seotud geenid ja nendevahelised koostoimed, et määratleda "Spemanni organisaatori molekulaarne olemus".

Primaarse neuraalse induktsiooni molekulaarne seletus ei põhine siiski ainult ühel indutseerijal. Tänapäeval käsitatakse seda mitme signaaliraja koostoimena, milles olulised on BMP-signaali pärssimine ning FGF-, Wnt- ja teiste signaaliradade osalus.

Varasem nn vaikimisimudel, mille kohaselt on ektodermi vaikimisi arenguline saatus neuraalne ja BMP-signaalimine suunab selle pinnaektodermiks, on osutunud kasulikuks lähtekohaks, kuid ei kirjelda täielikult kõigi selgroogsete arengut. Näiteks kana embrüos ei piisa neuraalse koe indutseerimiseks üksnes BMP-signaali pärssimisest nogiini ja kordiiniga, vaid sellele peab eelnema FGF-signaalist sõltuv arenguetapp.

Ka imetajate, sealhulgas koduhiire ja inimese embrüonaalsete tüvirakkude ning indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude uuringud kinnitavad BMP-signaali pärssimise tähtsust, kuid näitavad ühtlasi FGF-signaalimise, Wnt- ja teiste signaaliradade täiendavat rolli neuraalses diferentseerumises.

Neuraalse induktsiooni mehhanisme on uuritud peamiselt loommudelitel, sest inimese varajast embrüonaalset arengut ei ole eetilistel põhjustel võimalik otseselt katseliselt uurida. Kõige enam kasutatud mudelorganismide seas on suur-kannuskonn, koduhiir, kana ja vöödiline daanio. Nende uuringute põhjal on kujunenud tänapäevane arusaam, et neuraalplaadi moodustumine on geneetiliste programmide, signaalmolekulide ja embrüo kudede vaheliste mehaaniliste jõudude ühine tulemus.

Primaarse neurulatsiooni käigus jaotuvad ektodermi rakud kolmeks peamiseks piirkonnaks:

  1. sisemine neuraaltoru, millest arenevad peaaju ja seljaaju;
  2. välimine pinnaektoderm, millest areneb naha epidermis ehk marrasknahk;
  3. neuraaltoru ja epidermise vahel paiknev neuraalharja rakupopulatsioon.

Neuraalharja rakud tekivad neuraalplaadi ja pinnaektodermi vahelises üleminekutsoonis, kus neuraalplaadi rakud omandavad järk-järgult neuraalharjale iseloomuliku arengupotentsiaali. Nende saatuse kujunemist mõjutavad mitmed signaalirajad, sealhulgas BMP, FGF, Wnt ja Notch.

Neuraalharja rakud eralduvad neuraalvalli tipust neuraaltoru sulgumise ajal ning läbivad epiteeli-mesenhümaalse ülemineku. Seejärel migreeruvad nad embrüos erinevatesse piirkondadesse. Neuraalharja edasine areng ja sellest pärinevad rakutüübid moodustavad eraldi arengubioloogilise teema.

Primaarse neurulatsiooni võib jaotada neljaks ruumiliselt ja ajaliselt osaliselt kattuvaks etapiks:

  1. neuraalplaadi moodustumine;
  2. neuraalplaadi pikenemine ja voltumine;
  3. neuraalvao ja neuraalvallide kujunemine ning neuraalvallide lähenemine;
  4. neuraalvao sulgumine neuraaltoruks.

Neuraalplaadi pikenemine toimub peamiselt anteroposterioorses (ehk rostrokaudaalses ehk pea-saba-) suunas. Neuraalplaadi rakkude jagunemine ja ümberpaiknemine aitavad kaasa embrüo pikitelje jätkuvale pikenemisele. See protsess võib toimuda ka siis, kui neuraalplaat on embrüo ülejäänud osast isoleeritud, kuid neuraaltoruks voltumiseks on vajalikud ka ümbritsevad koed, eriti pinnaektoderm.

Neuraalplaadi voltumine toimub neuraalplaadi sisemiste rakujõudude ja ümbritsevate kudede mehaaniliste mõjude koosmõjul. Keskjooneline liigendpunkt, dorsolateraalsed liigendpunktid, apikaalne ahenemine, rakkude proliferatsioon ja kudedevahelised adhesioonisuhted moodustavad koos mehhanismide võrgustiku, mis muudab lameda neuroepiteelilehe silindriliseks neuraaltoruks.

Primaarne neurulatsioon kujutab endast seega embrüonaalse iseorganiseerumise protsessi, milles molekulaarsed signaalid, geeniregulatsioon, rakkude kuju muutused, rakkude liikumine ja kudedevahelised mehaanilised jõud toimivad koordineeritult. Kuigi neuraaltoru moodustumise põhiskeem on selgroogsetel säilinud, võivad eri liikidel selle saavutamiseks kasutatavad rakulised mehhanismid oluliselt erineda.

Neuraalplaadi voltumist on uuritud ka matemaatiliste ja arvutuslike mudelite abil. Need näitavad, et neuraaltoru moodustumist võivad suurel määral seletada neuroepiteelirakkude apikaalne ahenemine, rakkude pikenemine ning piirkondlikud erinevused rakkude proliferatsioonis. Samas viitavad eksperimentaalsed uuringud sellele, et neurulatsioonis osalevad lisaks ka embrüo eri kudede vahelised mehaanilised vastasmõjud ja molekulaarsed signaalirajad.

Jätkan, kohandades induktsiooni osa nii, et see jääks neurulatsiooni artikli konteksti ega muutuks eraldi neuraalse induktsiooni artikliks.

Neuraalse induktsiooni mõiste kujunes välja klassikaliste embrüoloogiliste katsete põhjal. Mõiste pärineb Pandori töödest 1817. aastal. Esimesed induktsiooni tõestanud katsed omistas Viktor Hamburger sõltumatult tehtud avastustena nii Hans Spemannile Saksamaal 1901. aastal kui ka Warren Lewisile Ameerika Ühendriikides 1904. aastal.

Hans Spemann võttis laiemalt kasutusele termini "primaarne neuraalne induktsioon", et tähistada ektodermi esmast diferentseerumist närvikoeks neurulatsiooni käigus. Seda nimetati primaarseks, sest arvati, et see on embrüogeneesi esimene induktsioonisündmus.

Nobeli auhinnaga pärjatud katse tegi tema õpilane Hilda Mangold. Areneva salamandriembrüo blastopoori selgmise huule piirkonnast pärinev kude siirdati teise embrüosse ning see organiseerijakude kutsus esile täieliku teise kehatelje moodustumise, muutes algset embrüot ümbritseva koe ektodermaalsest närvikoeks. Siirdatud kude toimis seega neuraalse diferentseerumise indutseerijana.

Kuigi organisaatoriks nimetatakse blastopoori selgmise huule piirkonda, ei ole see üks kindel rakukogum, vaid pidevalt muutuv rakkude rühm. Need rakud liiguvad üle blastopoori dorsaalse huule, moodustades apikaalselt ahenenud pudelrakke (bottle cells). Igal hetkel gastrulatsiooni jooksul moodustavad organisaatori eri rakud.

20. sajandi jooksul tehtud edasised induktsiooniuuringud näitasid, et neuraalse diferentseerumise esilekutsumisel ei toimi ainult üks kindel kude või aine, vaid osalevad mitmed signaalmolekulid ja kudedevahelised vastasmõjud. Need uuringud viisid järk-järgult arusaamani, et klassikalise organisaatori toime põhineb molekulaarsete signaaliradade, eriti BMP-signaalimise regulatsioonil.

Arengubioloogid hakkasid otsima keemilisi indutseerijaid ning tekkis ulatuslik kirjandus mitmesuguste ainete kohta, millel oli näidatud induktsioonivõimet.

Hiljem seostati neuraalset induktsiooni geeniregulatsiooniga ning hakati uurima, kuidas erinevad signaalmolekulid ja transkriptsioonifaktorid määravad ektodermirakkude saatust. 1995. aastal tehti üleskutse kataloogida kõik primaarse neuraalse induktsiooniga seotud geenid ja nendevahelised koostoimed, et määratleda "Spemanni organisaatori molekulaarne olemus".

Primaarse neuraalse induktsiooni molekulaarne seletus ei põhine siiski ainult ühel indutseerijal. Tänapäeval käsitatakse seda mitme signaaliraja koostoimena, milles olulised on BMP-signaali pärssimine ning FGF-, Wnt- ja teiste signaaliradade osalus.

Varasem nn vaikimisimudel, mille kohaselt on ektodermi vaikimisi arenguline saatus neuraalne ja BMP-signaalimine suunab selle pinnaektodermiks, on osutunud kasulikuks lähtekohaks, kuid ei kirjelda täielikult kõigi selgroogsete arengut. Näiteks kana embrüos ei piisa neuraalse koe indutseerimiseks üksnes BMP-signaali pärssimisest nogiini ja kordiiniga, vaid sellele peab eelnema FGF-signaalist sõltuv arenguetapp.

Ka imetajate, sealhulgas koduhiire ja inimese embrüonaalsete tüvirakkude ning indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude uuringud kinnitavad BMP-signaali pärssimise tähtsust, kuid näitavad ühtlasi FGF-signaalimise, Wnt- ja teiste signaaliradade täiendavat rolli neuraalses diferentseerumises.

Neuraalse induktsiooni mehhanisme on uuritud peamiselt loommudelitel, sest inimese varajast embrüonaalset arengut ei ole eetilistel põhjustel võimalik otseselt katseliselt uurida. Kõige enam kasutatud mudelorganismide seas on suur-kannuskonn, koduhiir, kana ja vöödiline daanio. Nende uuringute põhjal on kujunenud tänapäevane arusaam, et neuraalplaadi moodustumine on geneetiliste programmide, signaalmolekulide ja embrüo kudede vaheliste mehaaniliste jõudude ühine tulemus.

Primaarse neurulatsiooni käigus jaotuvad ektodermi rakud kolmeks peamiseks piirkonnaks:

  1. sisemine neuraaltoru, millest arenevad peaaju ja seljaaju;
  2. välimine pinnaektoderm, millest areneb naha epidermis ehk marrasknahk;
  3. neuraaltoru ja epidermise vahel paiknev neuraalharja rakupopulatsioon.

Neuraalharja rakud tekivad neuraalplaadi ja pinnaektodermi vahelises üleminekutsoonis, kus neuraalplaadi rakud omandavad järk-järgult neuraalharjale iseloomuliku arengupotentsiaali. Nende saatuse kujunemist mõjutavad mitmed signaalirajad, sealhulgas BMP, FGF, Wnt ja Notch.

Neuraalharja rakud eralduvad neuraalvalli tipust neuraaltoru sulgumise ajal ning läbivad epiteeli-mesenhümaalse ülemineku. Seejärel migreeruvad nad embrüos erinevatesse piirkondadesse. Neuraalharja edasine areng ja sellest pärinevad rakutüübid moodustavad eraldi arengubioloogilise teema.

Primaarse neurulatsiooni võib jaotada neljaks ruumiliselt ja ajaliselt osaliselt kattuvaks etapiks:

  1. neuraalplaadi moodustumine;
  2. neuraalplaadi pikenemine ja voltumine;
  3. neuraalvao ja neuraalvallide kujunemine ning neuraalvallide lähenemine;
  4. neuraalvao sulgumine neuraaltoruks.

Neuraalplaadi pikenemine toimub peamiselt anteroposterioorses (ehk rostrokaudaalses ehk pea-saba-) suunas. Neuraalplaadi rakkude jagunemine ja ümberpaiknemine aitavad kaasa embrüo pikitelje jätkuvale pikenemisele. See protsess võib toimuda ka siis, kui neuraalplaat on embrüo ülejäänud osast isoleeritud, kuid neuraaltoruks voltumiseks on vajalikud ka ümbritsevad koed, eriti pinnaektoderm.

Neuraalplaadi voltumine toimub neuraalplaadi sisemiste rakujõudude ja ümbritsevate kudede mehaaniliste mõjude koosmõjul. Keskjooneline liigendpunkt, dorsolateraalsed liigendpunktid, apikaalne ahenemine, rakkude proliferatsioon ja kudedevahelised adhesioonisuhted moodustavad koos mehhanismide võrgustiku, mis muudab lameda neuroepiteelilehe silindriliseks neuraaltoruks.

Primaarne neurulatsioon kujutab endast seega embrüonaalse iseorganiseerumise protsessi, milles molekulaarsed signaalid, geeniregulatsioon, rakkude kuju muutused, rakkude liikumine ja kudedevahelised mehaanilised jõud toimivad koordineeritult. Kuigi neuraaltoru moodustumise põhiskeem on selgroogsetel säilinud, võivad eri liikidel selle saavutamiseks kasutatavad rakulised mehhanismid oluliselt erineda.

Neuraalplaadi voltumist on uuritud ka matemaatiliste ja arvutuslike mudelite abil. Need näitavad, et neuraaltoru moodustumist võivad suurel määral seletada neuroepiteelirakkude apikaalne ahenemine, rakkude pikenemine ning piirkondlikud erinevused rakkude proliferatsioonis. Samas viitavad eksperimentaalsed uuringud sellele, et neurulatsioonis osalevad lisaks ka embrüo eri kudede vahelised mehaanilised vastasmõjud ja molekulaarsed signaalirajad.

Neuraaltoru sulgumine

Neuraaltoru sulgumine ei toimu kogu neuraalplaadi ulatuses üheaegselt, vaid algab kindlates piirkondades ja levib sealt edasi piki embrüo anteroposterioorset telge. Inimesel algab sulgumine ligikaudu neljanda somiidi tasemel Carnegie staadiumis 9 ehk umbes 20. embrüonaalpäeval. Sulgumine jätkub nii rostraalses kui ka kaudaalses suunas.

Neuraalvalli tipud lähenevad teineteisele embrüo selgmisel keskjoonel ja ühinevad. Ühinemise käigus muutuvad neuraalplaadi ja seda ümbritseva pinnaektodermi rakkude omadused, mis võimaldab neuraaltorul eralduda ülejäänud ektodermist.

Neuraalvalli rakkudevahelise adhesiooni muutused on sulgumise oluline osa. Neuraalplaat vähendab E-kadheriini ekspressiooni ning suurendab N-kadheriini ja N-CAMi ekspressiooni. See muudab neuraalplaadi rakud võimeliseks üksteisega ühinema ja aitab vältida neuraaltoru kinnitumist naaberkudede, eriti pinnaektodermi külge.

Neuraalvalli kokkupuute ja ühinemise ajal eralduvad neuraalvalli tipust rakud, millest kujuneb neuraalhari. See eraldumine toimub epiteeli-mesenhümaalse ülemineku kaudu ning võimaldab neuraalharja rakkudel hiljem embrüos migreeruda.

Neuraaltoru sulgumist mõjutavad nii neuraalplaadi sisemised jõud kui ka ümbritsevate kudede mehaanilised mõjud. Neuraalvalli liikumist soodustavad neuraalplaadi rakkude kuju muutused, pinnaektodermi konvergentsed liikumised ja kudedevahelised adhesioonisuhted. Eksperimentaalsed uuringud lindude embrüotega on näidanud, et pinnaektoderm osaleb aktiivselt neuraaltoru sissepoole voltumises, mitte ainult passiivse kattekihina.

Kui neuraalplaat koos selle all paikneva seljakeelikuga eraldada ülejäänud embrüost, võib see voltuda väljapoole. See näitab, et normaalse sissepoole voltumise jaoks on olulised nii neuraalplaadi enda omadused kui ka selle suhted ümbritsevate kudedega.

Neuraaltoru sulgumisel jäävad ajutiselt avatuks kaks avaust: eesmine ehk rostraalne neuropoor ja tagumine ehk kaudaalne neuropoor. Need võimaldavad neuraaltoru valendiku ajutist ühendust lootekeskkonnaga. Inimese embrüos sulgub rostraalne neuropoor ligikaudu 24. arengupäeval ja kaudaalne neuropoor ligikaudu 28. arengupäeval.

Neuraaltoru sulgumise täpne muster erineb liigiti. Amniootidel, sealhulgas inimestel ja lindudel, toimub sulgumine mitme piirkondliku sulgumissündmuse kaudu, samal ajal kui mõnel teisel selgroogsete rühmal võivad domineerida teistsugused mehhanismid. Näiteks luukaladel ei moodustu neuraaltoru peamiselt neuraalplaadi voltumise teel, vaid neuraalkiilu moodustumise ja sellele järgneva kavitatsiooni kaudu.

Neuraaltoru sulgumise häired põhjustavad tõsiseid arenguhäireid. Rostraalse neuropoori sulgumishäire tagajärjeks võib olla anentsefaalia, kaudaalse neuropoori sulgumishäire võib põhjustada lülilõhestumust (spina bifida). Kui neuraaltoru ei sulgu ulatuslikult kogu keha pikkuses, võib kujuneda rahhiskiis.

Mustrite moodustumine

Neuraaltoru ristlõige, millel on näidatud alusplaat (floor plate) ja katusplaat (roof plate)

Prantsuse lipu mudeli järgi, mille kohaselt arenguetappe suunavad geeniproduktide kontsentratsioonigradiendid, peetakse mitut geeni oluliseks mustrite kujunemise suunamisel avatud neuraalplaadis, eriti neurogeensete plakoodide arengus. Histoloogiliselt muutuvad need plakoodid esimest korda nähtavaks avatud neuraalplaadis.

Kui signaalmolekul sonic hedgehog (SHH), mida eritub seljakeelikust, kutsub esile põhjaplaadi tekke, hakkab ka kujuneva neuraaltoru põhjaplaat ise SHH-d eritama. Pärast neuraaltoru sulgumist kujunevad SHH ning katuseplaadist erituvate tegurite, sealhulgas BMP4, koostoimel välja ventraalplaat ehk alusplaat (floor plate) ja dorsaalplaat ehk katusplaat (roof plate).

Põhjaplaadist areneb suurem osa närvisüsteemi ventraalsest osast, sealhulgas seljaaju ja ajutüve motoorsed piirkonnad. Katuseplaadist areneb närvisüsteemi dorsaalne osa, mis on peamiselt seotud sensoorse informatsiooni vastuvõtmise ja töötlemisega.

Dorsaalne epidermis ekspresseerib BMP4 ja BMP7. Neuraaltoru katuseplaat reageerib neile signaalidele, suurendades BMP4 ja teiste transformeeriva kasvufaktori β (TGF-β) perekonna signaalmolekulide ekspressiooni, mille tulemusena kujuneb neuraaltorus dorsoventraalne signaaligradient. Seljakeelik ekspresseerib SHH-d ja põhjaplaat vastab sellele, hakates ise SHH-d tootma ja moodustades vastassuunalise gradiendi. Nende kahe vastandliku morfogeenigradiendi koostoime võimaldab transkriptsioonifaktoritel neuraaltoru eri piirkondades erinevalt ekspresseeruda, mille tulemuselkujunevad välja eri tüüpi närvirakud ja neuraaltoru dorsoventraalne ehitus.

Neuraaltoru varajane areng ja diferentseerumine

Neurulatsiooni käigus moodustub neuraaltoru.

Vahetult pärast moodustumist võib neuraaltoru ristlõikes eristada kolme kihti (sisemisest välimiseni):

  1. Ependüümikiht – pseudomitmekihiline kiht, mis sisaldab algelisi närvirakke ehk neuroepiteelirakke.
  2. Manteltsoon – sisaldab ependüümikihist väljunud migreeruvaid ja paljunevaid rakke.
  3. Välimine äärmistsoon – kiht, kus moodustuvad närvikiud.

Neurulatsiooni käigus moodustuvad neuroektodermi tekised

Neuraalhari

Neuraalhari on neuraalvao selgmistest osadest pärinevate rakkude kogum, mis eraldub neuraalvao sulgumisel neuraaltoruks.

Neuraaltoru voltuva neuraalplaadi külgservade kõige äärmistes piirkondades paiknevad koemassid, mida nimetatakse neuraalharjaks. Need eralduvad neuraaltorust ja migreeruvad embrüos edasi. Neist saavad alguse mitmesugused olulised rakutüübid

Neuraalharja rakud rändavad läbi embrüo janeist kujunevad mitmed rakupopulatsioonid, sealhulgas pigendirakud ja piirdenärvisüsteemi rakud.

Plakoodid

Plakoodid ehk epidermaalsed plakoodid on ektodermist arenevad lokaalsed paksendid, mis kujunevad neuroektodermi ja pinnaektodermi piiril. Nendeest arenevad mitmed meeleelundite ja piirdenärvisüsteemi struktuurid.

Sekundaarne neurulatsioon

Sekundaarne neurulatsioon on protsess, mille käigus tihkes rakukogumis tekivad vedelikuga täituvad õõned, mis ühinevad torukujuliseks struktuuriks. See liitub primaarse neurulatsiooni käigus moodustunud neuraaltoru valendikuga ja selle sisepinna katab hiljem neuroepiteel.

Sekundaarne neurulatsioon toimub embrüo kõige tagumises piirkonnas sabapunga (tailbud) pikenemise ajal ning selle käigus moodustub neuraaltoru primaarsest neurulatsioonist oluliselt erineva mehhanismi kaudu.

Primaarne neurulatsioon läheb üle sekundaarseks neurulatsiooniks pärast kaudaalse neuropoori sulgumist. Seljaaju õõs jätkub kaudaalses suunas neuraaljuhtmes (neural cord) ehk medullaarjuhtmes (medullary cord).

Sekundaarse neurulatsiooni käigus moodustavad neuraalne ektoderm ja osa endodermi rakkudest kompaktse neuraaljuhtme. Gilberti järgi kujuneb neuraalplaat selles piirkonnas esmalt piklikuks kompaktseks rakumassiks, mis eristub ümbritsevatest kudedest ja seda katvast epidermisest. Neuraaljuhe tiheneb ning selle sisse tekivad väikesed vedelikuga täituvad õõned, mis suurenevad ja ühinevad üheks pidevaks keskseks valendikuks, moodustades toruja struktuuri.

Sekundaarse neurulatsiooni käigus tekivad tulevasest ektodermist ja mesodermist mesenhümaalsed rakud, mis seejärel kondenseeruvad pinnaektodermi all medullaarjuhtmeks (medullary cord). Arenevas närvisüsteemis on medullaarjuhe ajutine vardakujuline epiteelistruktuur, mis moodustub enne neuraaltoru teket.

Kui mesenhümaalsed rakud on teinud läbi mesenhüüm-epiteel-ülemineku (mis on epiteel-mesenhüüm- ülemineku vastand), toimub medullaarjuhtme keskosas kavitatsioon, mille käigus tekib mitu vedelikuga täidetud õõnt ehk valendikku. Need valendikud ühinevad seejärel üheks keskseks õõneks.

Sekundaarne neurulatsioon toimub enamiku selgroogsete keha tagumises osas, kuid on kõige selgemini väljendunud lindudel. Primaarse ja sekundaarse neurulatsiooni käigus tekkinud neuraaltoru osad ühinevad umbes 6. arengunädalal.

Paljudel selgroogsetel lisandub embrüonaalse arengu teisel kuul primaarse neurulatsiooni käigus tekkinud neuraaltorule selle kaudaalses otsas (31. somiidi kõrgusel) sekundaarse neurulatsiooni teel kujunenud osa. See areneb sabakõrgendis (eminentia caudalis) paiknevast rakukogumist, mille algmed pärinevad ürgjutist. Pärast ühinemist areneb see piirkond edasi seljaaju sabaosaks, mis innerveerib saba piirkonda.

Ka inimesel algab sekundaarne neurulatsioon, kuid tavaliselt ei jõua see täielikult lõpule. Katkenud protsessi jäänuseid leidub sageli seljaajukoonuse kaudaalses osas (vt lõppniit ja lõppvatsake).

Sekundaarse neurulatsiooni normaalne kulg on oluline seljaaju kaudaalse osa õigeks arenguks. Häired protsessi ükskõik millises etapis võivad põhjustada arengurikkeid. Näiteks tekib püsiv medullaarjuhe (retained medullary cord) sekundaarse neurulatsiooni osalise või täieliku peatumise tagajärjel, mille tõttu jääb alles embrüonaalse medullaarjuhtme mittetoimiv jäänuk.

Epiblasti kaudaalses piirkonnas paikneb eellasrakkude populatsioon, millest embrüo kere pikenemise ajal arenevad nii neuroektoderm kui ka paraksiaalne mesoderm (ehk somiitide mesoderm).

Seega sisaldab ürgvvao eesmise osa ümbruses paiknev epiblast (kaudaalne lateraalne epiblast) ühist eellasrakkude populatsiooni nii paraksiaalse mesodermi kui ka seljaaju moodustava neuraalplaadi jaoks.

Ektodermirakud, millest kujuneb tagumine ehk sekundaarne neuraaltoru, ekspresseerivad geeni Sox2. Epiblasti alla migreeruvad mesodermirakud, mis ei puutu enam kokku BMP-de kõrge kontsentratsiooniga, geeni Sox2 ei ekspresseeri. Selle asemel ekspresseerivad nad geeni Tbx6 ja moodustavad somiidid.

See, et transkriptsioonifaktor Tbx6 pärsib neuraalse arengu indutseerija Sox2 ekspressiooni, seletab homosügootsete Tbx6-mutantsete hiirte ebatavalist fenotüüpi, mille korral areneb kolm tagumist neuraaltoru.

Neil mutantidel arenevad paraksiaalse mesodermi kaks vääti neuraaltorudeks, mis ekspresseerivad isegi piirkonnale iseloomulikke geene, näiteks Pax6.

See erinevus rõhutab veel üht põhimõttelist erinevust primaarse ja sekundaarse neurulatsiooni vahel. Primaarse neurulatsiooni korral on pinnaektoderm ja neuroektoderm neuraaltoru sulgumise ja neuraalvallide ühinemise käigus tihedalt omavahel seotud. Sekundaarse neurulatsiooni korral arenevad need kaks kude aga teineteisest sõltumatult.

Peaaju varajane areng

Neuraaltoru eesmisest osast arenevad peaaju kolm põhiosa: eesaju ehk prosentsefalon, keskaju ehk mesentsefalon ja rombaju.

Vahetult pärast neuraaltoru sulgumist ilmuvad need struktuurid laiendite ehk ajupõiekestena. Nende kujunemist määravad embrüo eanteroposterioorset mustrit kujundavad geenid, sealhulgas Hoxi geenid, teised transkriptsioonifaktoreid kodeerivad geenid, nagu Emx, Otx ja Pax, ning sekreteeritavad signaalmolekulid, näiteks fibroblastide kasvufaktorid (FGF-id) ja Wnt-signaalraja valgud.

Edasise arengu käigus jagunevad primaarsed ajupõiekesed väiksemateks piirkondadeks. Eesajust arenevad otsaju ehk telentsefalon ja vaheaju, rombajust aga tagaaju ja piklikaju . Evolutsiooniliselt kõige vanem peaaju osa, keelikloomade tagaaju, jaguneb omakorda segmentideks, mida nimetatakse rombomeerideks.

Rombomeeridest arenevad paljud elutegevuseks hädavajalikud närvivõrgud, sealhulgas hingamist ja südame löögisagedust reguleerivad keskused, ning neist pärineb enamik kraniaalnärvidest. Iga rombomeeri kohal moodustavad neuraalharja rakud ganglionid.

Varajane neuraaltoru koosneb peamiselt lootelehe neuroepiteelist, mida hiljem nimetatakse ventrikulaartsooniks (ventricular zone). See sisaldab esmaseid närvitüvirakke, mida nimetatakse radiaalseteks gliiarakkudeks. Need rakud on arenevas ajus peamine neuronite allikas ja neist tekivad uued neuronid neurogeneesi käigus.

Mitteneuraalne ektodermaalne kude

Seljakeeliku külgedel paiknev paraksiaalne mesoderm areneb somiititeks (millest kujunevad tulevased lihased ja luud ning mis osalevad selgroogsete jäsemete moodustumises).

Muutused teistes lootelehtedes

Neurulatsiooni ajal toimuvad olulised kujunemisprotsessid ka teistes lootelehtedes.

Mesoderm jaguneb seljakeeliku algmeks ning sellest mõlemal pool paiknevateks somiitideks, nefrotoomideks ja külgplaatmesodermiks.

Loomadel, kelle munad läbivad täieliku lõigustumise, ümbritseb endoderm neurulatsiooni ajaks täielikult gastrotsööli, millest kujuneb välja soole valendik. Mittetäieliku lõigustumisega munade korral jääb soole kõhtmine külg sulgumata ning selle alumise seina moodustab lõigustumata rebu.

Neurulatsiooni ajal jätkuvad ka embrüonaalsed induktsiooniprotsessid, mis määravad neuraaltoru edasise jagunemise kesknärvisüsteemi eri osadeks ning suunavad mesodermi ja endodermi elundite edasist diferentseerumist.

Neurulatsiooni lõpuks on embrüol välja kujunenud täiskasvanud organismi üldine kehaehitusplaan: selgmisel küljel paikneb katteepiteeli all neuraaltoru, selle all seljakeelik ja veel sügavamal sool. Selleks ajaks on selgelt eristatavad ka keha eesmine ja tagumine ots.

Viited

  1. ↑ Larsen WJ. Human Embryology, 3. trükk, 2001, ISBN 0-443-06583-7, lk 86.
  2. ↑ J. Gallera. Neurulation. – N. S. Fischman (toim.). Advances in Morphogenesis, 1971, kd 9, Academic Press: New York 1971, lk 149–180.
  3. 1 2 3 Barresi, Gilbert 2023: 483.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Gilbert 2023.
  5. 1 2 Chapter 14. Gastrulation and Neurulation, biology.kenyon.edu.
  6. 1 2 Lewis Wolpert, Cheryll Tickle, Alfonso Martinez Arias. Principles of development, 5. trükk, Oxford University Press 2015, ISBN 978-0-19-870988-6, lk 393.
  7. 1 2 3 4 Barresi, Gilbert 2023: 484.
  8. ↑ Gilbert 2023: 484.
  9. ↑ Pasteels J. La formation de la moelle épinière chez les oiseaux. – Archives de Biologie, 1937.
  10. ↑ Catala M, Teillet M-A, De Robertis EM, Le Douarin ML. A spinal cord fate map in the avian embryo: while the neural plate is still a single layer of cells. – Development, 1996, 122(8): 2279–2288.
  11. ↑ Schoenwolf GC. Histological and ultrastructural studies of secondary neurulation in the chick embryo. – American Journal of Anatomy, 1984, 169(3): 253–274.
  12. ↑ Nievelstein RAJ, Hartwig NG, Vermeij-Keers C, Valk J. Embryonic development of the caudal neural tube: a reappraisal of neurulation in humans. – Acta Anatomica, 1993, 147(2): 126–132.
  13. ↑ Gont LK, Gertow K, Byskov AG. The development of the caudal neural tube in Xenopus laevis. – Development, 1993, 119(2): 475–485.
  14. ↑ Lowery LA, Sive H. 2004. Strategies of vertebrate neurulation and a re-evaluation of teleost neural tube formation. – Mechanisms of Development. 121(10): 1189–1197.
  15. ↑ Handrigan GR. Concordia discors: duality in the origin of the vertebrate tail. – Journal of Anatomy, 2003, 202: 255–267.
  16. ↑ Harrington MJ, Hong E, Brewster R. Comparative Analysis of Neurulation: First Impressions Do Not Count. – Molecular Reproduction and Development, 2009, 76(10), lk 954–965.
  17. ↑ Gilbert 2023: 484–485.
  18. ↑ Dady A, Havis E, Escriou V, Catala M, Duband JL. Junctional neurulation: a unique developmental program shaping a discrete region of the spinal cord highly susceptible to neural tube defects. – Journal of Neuroscience, 2014, 34(39), lk 13208–13221.
  19. ↑ Barresi, Gilbert 2023: 484–485.
  20. ↑ Burnside, M. B. Microtubules and microfilaments in amphibian neurulation. – Alii. Zool. 13, 989–1006. 1973.
  21. ↑ Jacobson, A. G., R. Gordon. Changes in the shape of the developing vertebrate nervous system analyzed experimentally, mathematically and by computer simulation. – J. Exp. Zool. 1973, 197, 191–246.
  22. ↑ Bjarke Frost Nissen, Silas Boye Nielsen, Kim Sneppen, Joachim Mathiesen, Ala Trusina. Model to Link Cell Shape and Polarity with Organogenesis. – iScience, 2020, 23(2), artikkel nr 100830. Täistekst
  23. 1 2 Lowery LA, Sive H. Strategies of vertebrate neurulation and a re-evaluation of teleost neural tube formation. – Mechanisms of Development, 121(10), 2004, lk 1189–1197.
  24. 1 2 Harrington MJ, Hong E, Brewster R. Comparative Analysis of Neurulation: First Impressions Do Not Count. – Molecular Reproduction and Development, 76(10), 2009, lk 954–965.
  25. 1 2 3 4 Barresi, Gilbert 2023: 485.
  26. ↑ Schoenwolf GC, Franks MV. Quantitative analyses of changes in cell shapes during bending of the avian neural plate. – Developmental Biology, 1984, 105(2): 257–272.
  27. ↑ Schoenwolf GC, Smith JL. Mechanisms of neurulation: traditional viewpoint and recent advances. – Development, 1990, 109(2):243–270.
  28. ↑ Smith JL, Schoenwolf GC. Cell cycle and neuroepithelial cell shape during bending of the chick neural plate. – The Anatomical Record, 1987, 218(2): 196–206.
  29. ↑ Smith JL, Schoenwolf GC. Role of cell-cycle in regulating neuroepithelial cell shape during bending of the chick neural plate. – Cell and Tissue Research, 1988, 252(3):491–500.
  30. ↑ McShane SG, Molè MA, Savery D, Greene NDE, Tam PPL, Copp AJ. Cellular basis of neuroepithelial bending during mouse spinal neural tube closure. – Developmental Biology, 404(2), 2015, lk 113–124.
  31. ↑ Barresi, Gilbert 2023: 486.
  32. ↑ Barresi, Gilbert 2023: 487.
  33. 1 2 3 Barresi, Gilbert 2023: 488.
  34. 1 2 Barresi, Gilbert 2023: 583.
  35. ↑ Hemmati-Brivanlou A, Melton D. Vertebrate embryonic cells will become nerve cells unless told otherwise. – Cell, 88(1), 1997, lk 13–17.
  36. ↑ Archer TC, Jin J, Casey ES. Interaction of Sox1, Sox2, Sox3 and Oct4 during primary neurogenesis. – Developmental Biology, 2011, 350(2): 429–440.
  37. 1 2 Tiedemann, H. Chemical approach to the inducing agents. – O. Nakamura, S. Toivonen (toim). Organizer - A Milestone of a Half-Century from Spemann, Amsterdam: Elsevier/North Holland Biomedical Press 1978, lk 91–117.
  38. 1 2 Hamburger, V. The Heritage of Experimental Embryology: Hans Spemann and the Organizer, New York: Oxford University Press 1988.
  39. 1 2 Spemann, H. Über Korrelationen in der Entwicklung des Auges. – Verh. anat. Ges. Jena, 1901, 15, 61–79.
  40. 1 2 Lewis, W. H. Experimental studies on the development of the eye in amphibia. I. On the origin of the lens in Rana palustris. – Amer. J. Anat. 3, 505–536. 1904.
  41. 1 2 3 4 5 6 Spemann, H., H. Mangold. Über Induktion von Embryonalanlagen durch Implantation artfremder Organisatoren. – Archiv mikroskop. Anat. Entwicklungsmech, 1924, 100, 599–638.
  42. 1 2 Spemann, H., H. Mangold (1924). Induction of embryonic primordia by implantation of organizers from a different species. – B. H. Willier, J. M. Oppenheimer (toim). Foundations of Experimental Embryology, Englewood Cliffs, New Jersey: Prentice-Hall 1964, lk 144–184.
  43. 1 2 Gordon, R., N. K. Björklund, P. D. Nieuwkoop. Dialogue on embryonic induction and differentiation waves. – Int. Rev. Cytol., 1994, 150, 373–420.
  44. 1 2 De Robertis, E. M., M. Blum, C. Niehrs, H. Steinbeisser. goosecoid and the organizer. – Development (Suppl.), 1992, 167–171.
  45. 1 2 Hahn, M., H. Jäckle. Drosophila goosecoid participates in neural development but not in body axis formation. – EMBO J., 1996, 15(12), 3077–3084.
  46. 1 2 De Robertis, E. M. Dismantling the organizer. – Nature, 1995, 374(6521), 407–408.
  47. 1 2 Stern CD. Neural induction: old problem, new findings, yet more questions. – Development, 132(9), 2005, lk 2007–2021.
  48. 1 2 Linker C, Stern CD. Neural induction requires BMP inhibition only as a late step, and involves signals other than FGF and Wnt antagonists. – Development, 131(22), 2004, lk 5671–5681.
  49. 1 2 LaVaute TM jt. Regulation of Neural Specification from Human Embryonic Stem Cells by BMP and FGF. – Stem Cells, 27(8), 2009, lk 1741–1749.
  50. 1 2 Gilbert 2023: 583.
  51. 1 2 Jacobson AG, Moury JD. Tissue boundaries and cell behavior during neurulation. – Developmental Biology, 1995, 171(1), lk 98–110.
  52. 1 2 Moury JD, Schoenwolf GC. Cooperative model of epithelial shaping and bending during avian neurulation: autonomous movements of the neural plate, autonomous movements of the epidermis, and interactions in the neural plate/epidermis transition zone. – Developmental Dynamics, 1995, 204(3): 323–337.
  53. 1 2 Bjarke Frost Nissen, Silas Boye Nielsen, Kim Sneppen, Joachim Mathiesen, Ala Trusina. Model to Link Cell Shape and Polarity with Organogenesis. – iScience, 2020, 23(2), artikkel nr 100830.
  54. 1 2 Youman's Neurological Surgery, H. Richard Winn, 6. väljaanne, 1. köide, lk 81, Elsevier Saunders, Philadelphia, PA, 2011.
  55. ↑ Alvarez IS, Schoenwolf GC. Expansion and involution of the surface ectoderm during avian neurulation: evidence for a role in neural tube closure. – Developmental Dynamics, 1992.
  56. ↑ Lawson A, Anderson H, Schoenwolf GC. Cellular mechanisms of neural fold formation and morphogenesis in the chick embryo. – The Anatomical Record, 2001, kd 262, nr 2, lk 153–168.
  57. ↑ Schoenwolf GC. Cell movements driving neurulation in avian embryos. – Development (Supplement), 1991, lk 157–168.
  58. ↑ Gilbert SF. Developmental Biology. Sunderland, MA: Sinauer Associates, 2000, ptk 12: Formation of the Neural Tube.
  59. 1 2 SF Gilbert. Developmental Biology, Sinauer Associates: Sunderland, MA 2013, ISBN 978-0-87893-978-7, ptk 10: Emergence of the Ectoderm.
  60. ↑ Кузнецов С. Л., Мушкамбаров Н. Н. Гистология, цитология и эмбриология. Москва: Медицинское информационное агентство, 2016, lk 602.
  61. ↑ А. А. СОСУНОВ. НЕРВНЫЙ ГРЕБЕНЬ И ЕГО НЕЙРАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СОЖ, 1999, nr 5, lk 14–21.
  62. 1 2 3 4 5 6 7 Barresi, Gilbert 2023: 493.
  63. ↑ Thomas H. Shepard. "Developmental stages in human embryos. R. O'Rahilly and F. Müller (Eds), Carnegie Institution of Washington, Washington, DC, 1987. – Teratology, 1989, Thomas H. Shepard, kd 40, lk 85.
  64. ↑ Formation of the Neural Tube, Developmental Biology. NCBI Bookshelf.
  65. ↑ Schoenwolf, Gary C.; Delongo, Judi. Ultrastructure of secondary neurulation in the chick embryo. – American Journal of Anatomy, 1980, 158(1): 43–63.
  66. ↑ E. Shimokita, Y. Takahashi. Secondary neurulation: Fate-mapping and gene manipulation of the neural tube in tailbud. – Development, Growth & Differentiation, 2011, kd 53, nr 3, lk 401–410. Täistekst.
  67. ↑ Benninghoff. Makroskopische und mikroskopische Anatomie des Menschen, Bd. 3. Nervensystem, Haut und Sinnesorgane. Urban und Schwarzenberg, München, 1985, lk 79, 105–107.
  68. ↑ Dachling Pang, John Zovickian. Retained medullary cord in humans: late arrest of secondary neurulation. – Neurosurgery, 2011, kd 68, nr 6, lk 1500–1519.
  69. ↑ Tzouanacou, Elena; Wegener, Amélie; Wymeersch, Filip J.; Wilson, Valerie; Nicolas, Jean-François. Redefining the Progression of Lineage Segregations during Mammalian Embryogenesis by Clonal Analysis. – Developmental Cell, 2009, 17(3): 365–376.
  70. ↑ Cambray, Noemí; Wilson, Valerie. Two distinct sources for a population of maturing axial progenitors. – Development, 2007, 134(15): 2829–2840.
  71. ↑ Wilson, Valerie; Olivera-Martinez, Isabel; Storey, Kate G. Stem cells, signals and vertebrate body axis extension. Development 2009. 136(10): 1591–1604.
  72. ↑ Shimokita jt 2010.
  73. 1 2 Takemoto, Tatsuya; Uchikawa, Masanori; Yoshida, Megumi jt. Tbx6-dependent Sox2 regulation determines neural or mesodermal fate in axial stem cells. – Nature, 2011, 470: 394–398.
  74. ↑ Chapman, Deborah L.; Papaioannou, Virginia E. Three neural tubes in mouse embryos with mutations in the T-box gene Tbx6. – Nature, 1998, 391: 695–697.
  75. 1 2 Gilbert F. Scott. Developmental biology, 110. trükk, Sinauer 2014, ISBN 978-0-87893-978-7
  76. ↑ Eric R. Kandel (toim). Principles of neural science, 5. trükk, McGraw Hill 2006, ISBN 978-0-07-139011-8.
  77. ↑ Rakic, P. Evolution of the neocortex: a perspective from developmental biology. – Nature Reviews. Neuroscience, 2009, 10 (10): 724–735. Täistekst.
  78. ↑ Dehay, C; Kennedy, H. Cell-cycle control and cortical development. – Nature Reviews. Neuroscience, 2007, 8 (6): 438–450.
  79. ↑ Paraxial Mesoderm: The Somites and Their Derivatives, Developmental Biology, 6. trükk.
  80. Carroll EA, Gerrelli D, Gasca S, Berg E, Beier DR, Copp AJ, Klingensmith J. (2003). "Cordon-bleu is a conserved gene involved in neural tube formation". Developmental Biology. 262 (1): 16–31. PMID 14512015.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  81. Copp AJ. (2005). "Neurulation in the cranial region – normal and abnormal". Journal of Anatomy. 207 (5): 623–635. DOI:10.1111/j.1469-7580.2005.00476.x.
  82. Greene NDE, Copp AJ (2009). "Development of the vertebrate central nervous system: formation of the neural tube". PRENATAL DIAGNOSIS. 29: 303–311. DOI:10.1002/pd.2206.
  83. O'Rahilly R, Müller F. (2002). "The two sites of fusion of the neural folds and the two neuropores in the human embryo". Teratology. 65(4): 162–170.



Kirjandus

Välislingid