Agonisti

Agonistit ovat farmakologiassa aineryhmä, johon kuuluvat aineet sitoutuvat tiettyihin reseptoreihin aktivoivasti, tai jos ne ovat käänteisagonisteja, ne sitoutuvat inaktivoivasti. Kyllin monen tietyntyyppisen reseptorin aktivointi aiheuttaa eliössä reseptorien aktivoinnille ominaisia vaikutuksia, kuten vaikkapa sydämen sykkeen tihenemisen. Nimi agonisti tulee muinaiskreikan sanasta αγωνιστής (agōnistēs), joka tarkoittaa kilpailijaa.

Antagonistit taas ovat aineita, jotka estävät agonistien aktivoivaa tai inaktivoivaa vaikutusta. Agonisteja ja antagonisteja sanotaan usein ligandeiksi. Kumpikin voi olla sisäsyntyinen tai eliön ulkopuolelta tullut. Ne voivat muun muassa olla hormoneita, lääkkeitä tai välittäjäaineita.

Luokittelu

Aineen sitoutumisherkkyyttä reseptoriin kuvaa affiniteetti. Pelkkä sitoutuminen ei riitä reseptorivasteen aikaansaantiin. Sitoutuneen aineen vasteen aiheuttamiskykyä kuvaa teho. Jos teho on nolla, aine ei ole agonisti vaan antagonisti. Jos aine lisää reseptorivastetta tai tuottaa päinvastaisen vasteen, aine on agonisti.

Agonistien tehoa kuvaavat eri käsitteet:

käänteisagonisti tuottaa reseptorissa inaktivoivan vasteen (vaste on alle 0 %). Eliöissä pieni osa reseptoreista voi olla aktiivisia, vaikka ne eivät sido agonistia. Tämän perustason katsotaan vastaavan vastetta 0 %, vaikkei se siis pidä paikkaansa. Perustason aktiivisten reseptorien vasteen estoon perustuu käänteisagonistien negatiivinen vaste. Esimerkki käänteisagonistista on spiperoni, jonka sitoutumiskohteena ovat serotoniinireseptorit.
osittaisagonisti aktivoi reseptorin vain osin (vaste on 0–100 %). Esimerkki on klonidiini, jonka kohteena ovat α-adrenergiset reseptorit.
täysagonisti aktivoi reseptorin lähes täysin (vaste noin 100 %). Esimerkki on fenyyliefriini, jonka kohteena ovat α-adrenergiset reseptorit.
superagonisti ylittää aktivaatiollaan reseptorin maksimivasteen (vaste on yli 100 %). Esimerkkejä ovat ibutamoreeni, jonka kohteena on greliinireseptori, ja taltireliini, jonka kohteena on TRHB-reseptori.

Agonismiin liittyy muitakin käsitteitä:

allosteerinen agonisti aiheuttaa vasteen, mutta sitoutuu reseptorissa johonkin muuhun paikkaan kuin mihin agonistit tyypillisesti sitoutuvat. Tyypillistä aluetta sanotaan ortosteeriseksi alueeksi.
koagonisti vaatii yhden tai usean muun agonistin eli koagonistin sitoutumisen reseptoriin vasteen aikaansaamiseksi. Koagonismissa kyse voi olla allosteerisesta sitoutumisesta. Esimerkiksi L-glutamaatti ja L-glysiini tai D-seriini ovat toistensa koagonisteja NMDA-reseptorien aktivaatiossa.
suosiva agonismi (eng. biased agonism). Reseptori voi tuottaa usean vaikutuksen, kuten vaikutuksen A ja B. Suosivassa agonismissa vaikutusten teho vaihtelee sitoutuneesta agonistista riippuen: vaikutus A voi olla voimakkaampi kuin B, päinvastoin tai yhtä suuret, vaikka agonistien sitoutuminen tapahtuukin vain yhdenlaisiin reseptoreihin. Suosiva agonismi on ei ole harvinainen ilmiö ja sitä voidaan pitää farmakologiassa tärkeänä, mutta sen mittaaminen ja mallinnus voi olla hankalaa.
peruuttamaton eli irreversibeeli agonisti aktivoi reseptorin pysyvästi, eikä irtoa reseptorista. Sidos on usein kovalenttinen. Esimerkki tästä on oksimorfatsoni, jonka sitoutumiskohteena ovat μ-opioidireseptorit.

Teho

Reseptorien aktiivisuus voidaan mitata kokeellisesti. Saadaan kuvaaja, jossa agonistin aikaansaama vaste on konsentraation (in vitro) tai annoksen (in vivo) funktiona. Konsentraatio tai annos esitetään selkeyden takia logaritmisesti, jolloin saadaan hyperbelisen käyrän sijaan sigmoidinen käyrä (kuva).

Agonistin aikaansaama maksimivaste eli E_max-arvo on kuvaajasta luettuna taso, jonka jälkeen agonistin teho ei kasva. Arvoa, joka on tästä puolet, kutsutaan EC₅₀-arvoksi konsentraatioita käytettäessä ja ED₅₀-arvoksi koe-eläimille tai -henkilöille annettuja annoksia käytettäessä. Edeltäviä arvoja käytetään farmakologiassa usein verrattaessa samavaikutteisten lääkkeiden tehoja toisiinsa.

Katso myös

Allosteerinen säätelijä

Lähteet

↑ R. R. Neubig et al: International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification. XXXVIII. Update on terms and symbols in quantitative pharmacology. Pharmacological Reviews, 2003, 55. vsk, nro 4, s. 597–606. PubMed:14657418 doi:10.1124/pr.55.4.4 ISSN 0031-6997 Artikkelin verkkoversio.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 H. P. Rang et al.: Rang & Dale's pharmacology, s. 6-20. (8. p.) Elsevier, 2016. ISBN 978-0-7020-5362-7
↑ R Schrage et al: Superagonism at G protein-coupled receptors and beyond. British Journal of Pharmacology, 2016, 173. vsk, nro 20, s. 3018–3027. PubMed:26276510 doi:10.1111/bph.13278 ISSN 1476-5381 Artikkelin verkkoversio.^{[vanhentunut linkki]}
1 2 T. W. Schwartz, B. Holst: Allosteric enhancers, allosteric agonists and ago-allosteric modulators: where do they bind and how do they act? Trends in Pharmacological Sciences, 2007, 28. vsk, nro 8, s. 366–373. doi:10.1016/j.tips.2007.06.008 Artikkelin verkkoversio.
↑ K Hashimoto et al: The NMDA receptors, s. 6–8. Humana press, 2017. ISBN 9783319497952
↑ S Pacifico et al: Urotensin-II peptidomimetic incorporating a non-reducible 1,5-triazole disulfide bond reveals a pseudo-irreversible covalent binding mechanism to the urotensin G-protein coupled receptor. Organic & Biomolecular Chemistry, 2017, 15. vsk, nro 21, s. 4704–4710. PubMed:28524918 doi:10.1039/C7OB00959C Artikkelin verkkoversio.
↑ CL Williams et al: Irreversible opiate agonists and antagonists. IV. analgesic actions of 14-hydroxydihydromorphinone hydrazones. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1988, 245. vsk, nro 1, s. 8–12. PubMed:2452249 ISSN 0022-3565 Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla

Kuvia tai muita tiedostoja aiheesta Agonisti Wikimedia Commonsissa

[1] R. R. Neubig et al: International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification. XXXVIII. Update on terms and symbols in quantitative pharmacology. Pharmacological Reviews, 2003, 55. vsk, nro 4, s. 597–606. PubMed:14657418 doi:10.1124/pr.55.4.4 ISSN 0031-6997 Artikkelin verkkoversio.

[:0-2] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 H. P. Rang et al.: Rang & Dale's pharmacology, s. 6-20. (8. p.) Elsevier, 2016. ISBN 978-0-7020-5362-7

[3] R Schrage et al: Superagonism at G protein-coupled receptors and beyond. British Journal of Pharmacology, 2016, 173. vsk, nro 20, s. 3018–3027. PubMed:26276510 doi:10.1111/bph.13278 ISSN 1476-5381 Artikkelin verkkoversio.^{[vanhentunut linkki]}

[:1-4] 1 2 T. W. Schwartz, B. Holst: Allosteric enhancers, allosteric agonists and ago-allosteric modulators: where do they bind and how do they act? Trends in Pharmacological Sciences, 2007, 28. vsk, nro 8, s. 366–373. doi:10.1016/j.tips.2007.06.008 Artikkelin verkkoversio.

[5] K Hashimoto et al: The NMDA receptors, s. 6–8. Humana press, 2017. ISBN 9783319497952

[6] S Pacifico et al: Urotensin-II peptidomimetic incorporating a non-reducible 1,5-triazole disulfide bond reveals a pseudo-irreversible covalent binding mechanism to the urotensin G-protein coupled receptor. Organic & Biomolecular Chemistry, 2017, 15. vsk, nro 21, s. 4704–4710. PubMed:28524918 doi:10.1039/C7OB00959C Artikkelin verkkoversio.

[7] CL Williams et al: Irreversible opiate agonists and antagonists. IV. analgesic actions of 14-hydroxydihydromorphinone hydrazones. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1988, 245. vsk, nro 1, s. 8–12. PubMed:2452249 ISSN 0022-3565 Artikkelin verkkoversio.