CYP3A

CYP3A-geeniperhe on Sytokromi P450 -superperheen alaheimo. Tämä geeniperhe rakentuu neljästä CYP3A-geenistä CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 ja CYP3A43. Geeniperhe sijaitsee ihmisellä seitsemännessä kromosomissa (7q21.1) ja on kooltaan 231 tuhatta emäsparia pitkä. CYP3A-alaheimo pitää sisällään myös useita pseudogeenejä. CYP3A-geenien translatoivat entsyymit liittyvät merkittävässä määrin lääkkeiden ja vierasaineiden aineenvaihduntaan. CYP3A-entsyymit toimivat substraatista riippumatta ja metaboloivat sekä endogeenisiä yhdisteitä, että monimuotoisia vierasaineita joita ovat esimerkiksi lääkkeaineet. CYP3A-geeniperheen entsyymit toimivat useimmissa ihmisen elimissä ja kudoksissa, erityisesti maksassa. CYP3A-entsyymeiden geneettistä materiaalia on onnistuttu löytämään kaikista eliöistä, mikä tukee oletusta geenin yhteisestä alkuperästä.

Geeniperhe

CYP3A4

CYP3A4-geeni koodaa CYP3A4-entsyymiä. CYP3A-entsyymeistä CYP3A4-entsyymiä on eniten maksassa (10–50 %) ja ohutsuolessa (40 %) aikuisilla ihmisillä. Yksilöiden välillä on kuitenkin tässä paljon vaihtelua.

CYP3A5

CYP3A5-geeni koodaa CYP3A5-entsyymiä. Entsyymiä esiintyy pääasiassa maksassa, mutta jonkin verran myös muissa elimissä kuten suolistossa, munuaisissa, eturauhasessa ja monissa keuhkon solutyypeissä.

CYP3A5-geeni on polymorfinen ja siitä esiintyy useita eri alleeleja. CYP3A5*1-alleeli koodaa toimivaa CYP3A5-entsyymiä. Muut alleelit (CYP3A5*2, -3A5*3, -3A5*6 ja –3A5*7) eivät tuota entsyymiä ollenkaan tai tuottavat sitä hyvin vähän, jolloin entsyymin toiminta on hyvin vähäistä. Maksassa toimivaa CYP3A5*1-alleelia on löydetty enemmän afroamerikkalaisilta kuin Euroopan amerikkalaisilta tai eurooppalaisilta.

CYP3A5-geenin aktiivisuus puuttuu valtaosalta suomalaisista ja aktiivisuus vaihtelee perinnöllisesti. Aktiivisuus vaihtelee alleelierojen mukaan. Mikäli henkilö on homotsygootti CYP3A5*1-alleelin suhteen, on entsyymin tuotanto aktiivista ja henkilöllä on normaali metabolia. Mikäli henkilö on heterotsygootti tai homotsygootti CYP3A5*3, -3A5*6 tai 3A5*7 suhteen eli henkilöllä on toinen tai molemmat kyseisistä alleeleista, entsyymiä tuotetaan vähän tai ei ollenkaan. Tällöin henkilöllä on normaalia hitaampi metabolia tai hidas metabolia. Tämä vaikuttaa lääkeaineiden, esimerkiksi takrolimuusin, metaboliaan.

CYP3A7

CYP3A7-geeni koodaa CYP3A7-entsyymiä. CYP3A7-geenin ja pseudogeenin välillä tapahtuu luonnollisesti esiintyvä readthrough-transkriptio. Tässä transkription lukuvirheessä transkriptio ei pääty lopetuskohdassa, vaan geenin luenta jatkuu. Näin muodostuva tuote on normaalia pidempi ja siinä on osia sekä CYP3A7-geenistä, että pseudogeenistä.

CYP3A7-entsyymiä on eniten sikiön kehityksestä toiseen ikävuoteen asti. Se osallistuu sikiön maksan kehitykseen ja suojaa sitä. Kuitenkin syntymän jälkeen CYP3A7-entsyymin pitoisuus alkaa laskea ja CYP3A4-entsyymin pitoisuus lisääntyy. Aikuisilla CYP3A7-entsyymiä on vähemmän, mutta sitä on vähäisissä määrin maksassa, kohdun limakalvolla ja istukassa.

CYP3A7-geeni on polymorfinen. Sen alleeleja ovat CYP3A7*1B, -3A7*1C, -3A7*1D, -3A7*1E, -3A7*2 ja -3A7*3. CYP3A7-geenin alleelin CYP3A7*1C:n esiintyminen voi johtaa pitkälle aikuisiällä ilmenevään korkeaan entsyymin määrään, mikä voi vaikuttaa lääkeaineiden metaboliaan sekä estrogeeni hormonien tasoon.

CYP3A43

CYP3A43-geeni koodaa CYP3A43-entsyymiä. Entsyymi toimii maksassa, kiveksissä ja eturauhasessa.

CYP3A43-geenissä esiintyy polymorfiaa. Alleelit on nimetty seuraavasti: CYP3A43*1B, CYP3A43*2A, CYP3A43*3 ja CYP3A43*2B. CYP3A43*1B-alleelia pidetään toiminnallisena. CYP3A43*2A- ja CYP3A43*2B-alleelien ilmentymä johtaa todennäköisesti epäaktiivisen entsyymin muodostumiseen. Kuitenkin CYP3A43*2A-, CYP3A43*2B- ja CYP3A43*3-alleelien toiminnallinen merkitys on vielä määrittämättä.

CYP3A aineenvaihdunnassa

Kaikista vierasaineita metaboloivista Sytokromi P450 entsyymeistä CYP3A-entsyymit ovat tärkeimpien joukossa. CYP3A-entsyymien osallisuus kaikkien lääkeaineiden metaboliaan arvioidaan olevan 30–60 % välillä ja CYP3A4 ja CYP3A5 ovat pääasiallisessa roolissa lääkeainemetaboliassa. Esimerkiksi kodeiini, diatsepaami, erytromysiini ja siklosporiini A ovat lääkeaineita, joihin CYP3A4-entsyymi vaikuttaa. Myös CYP3A7-entsyymi osallistuu jonkin verran lääkeainemetaboliaan ja se on aktiivisena erityisesti sikiönkehityksen aikana, jolloin se osallistuu A-vitamiinin aktiivisen metaboliitin, retinolihapon, muuntamiseen sikiölle vähemmän myrkylliseen muotoon. Lisäksi CYP3A-geeniperheen tuottamilla entsyymeillä on suuri rooli sekä endogeenisten aineiden fysiologisessa säätelyssä, että monissa patologisissa tiloissa. Tällaiset mono-oxygenaasientsyymit katalysoivat hydroksylaation ja epoksidoinnin kautta aineiden hajottamista.

Lääkeaineiden lisäksi CYP3A-entsyymit metabolisoivat vierasaineita, kuten pestisidejä, karbamaatteja, parabeeneja, ja organofosfaatteja, sekä ihmisen omia sisäisiä yhdisteitä, kuten steroidihormoneja ja sappihappoja. Esimerkiksi CYP3A7-entsyymi hydroksyloi testosteronia ja CYP3A5-entsyymi metaboloi sekä testosteronia että progesteronia. Myös CYP3A43-entsyymi hydroksyloi vähäisissä määrin testosteronia ja sillä voi olla vaikutusta ikääntymiseen ja syövän etenemiseen. Tupakoinnin on havaittu vähentävän CYP3A5 määrää keuhkorakkuloiden makrofageissa.

CYP3A geenejä aktivoiva yhdiste saa aikaan geenien koodaamien entsyymien tuotannon. Entsyymien toiminnan seurauksena yhdiste muutetaan vähemmän myrkylliseen muotoon.[1] Vaihtelu CYP3A-entsyymien aktiivisuudessa voi johtaa lääkkeiden välisiin interaktioihin ja vaikuttaa lääkkeen tehoon ja myrkyllisyyteen. Myös monien ruokien sisältämät luonnolliset yhdisteet, kuten flavonoidit, voivat vaikuttaa CYP3A-entsyymien ekspressioon.

Lähteet

  1. 1 2 3 4 5 6 Lyubov S. Klyushova, Maria L. Perepechaeva, Alevtina Y. Grishanova: The Role of CYP3A in Health and Disease. Biomedicines, 2022-11, 10. vsk, nro 11, s. 2686. PubMed:36359206 doi:10.3390/biomedicines10112686 ISSN 2227-9059 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  2. 1 2 3 4 Hannu Raunio, Jukka Hakkola, Olavi Pelkonen: Regulation of CYP3A genes in the human respiratory tract. Chemico-Biological Interactions, 15.1.2005, 151. vsk, nro 2, s. 53–62. doi:10.1016/j.cbi.2003.12.007 ISSN 0009-2797 Artikkelin verkkoversio.
  3. ↑ Lamba Jatinder, Joan Hebert, Schuetz Erin, Altman Russ: PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP3A5 22.6.2012. Pharmacogenet Genomics. Viitattu 13.12.2024.
  4. ↑ Peter Kuehl, Jiong Zhang, Yvonne Lin, Jatinder Lamba, Mahfoud Assem, John Schuetz, Paul B. Watkins, Ann Daly, Steven A. Wrighton, Stephen D. Hall, Patrick Maurel, Mary Relling, Cynthia Brimer, Kazuto Yasuda, Raman Venkataramanan, Stephen Strom, Kenneth Thummel, Mark S. Boguski, Erin Schuetz: Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nature Genetics, 2001-04, 27. vsk, nro 4, s. 383–391. doi:10.1038/86882 ISSN 1546-1718 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  5. ↑ CYP3A5 cytochrome P450 family 3 subfamily A member 5 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI www.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 13.12.2024.
  6. 1 2 CYP3A7 cytochrome P450 family 3 subfamily A member 7 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI www.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 13.12.2024.
  7. ↑ Paulo Caldas, Mariana Luz, Simone Baseggio, Rita Andrade, Daniel Sobral, Ana Rita Grosso: Transcription readthrough is prevalent in healthy human tissues and associated with inherent genomic features. Communications Biology, 15.1.2024, 7. vsk, nro 1, s. 1–12. PubMed:38225287 doi:10.1038/s42003-024-05779-5 ISSN 2399-3642 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  8. 1 2 3 Li, Haixing, Lampe, Led: Neonatal cytochrome P450 CYP3A7: A comprehensive review of its role in development, disease, and xenobiotic metabolism 30.9.2020. Arch Biochem Biophys. Viitattu 13.12.2024.
  9. 1 2 CYP3A43 cytochrome P450 family 3 subfamily A member 43 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI www.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 13.12.2024.
  10. ↑ Christelle Cauffiez, Jean-Marc Lo-Guidice, Dany Chevalier, Delphine Allorge, Rima Hamdan, Michel Lhermitte, Jean-Jacques Lafitte, Jean-Frédéric Colombel, Christian Libersa, Franck Broly: First report of a genetic polymorphism of the cytochrome P450 3A43 (CYP3A43) gene: Identification of a loss-of-function variant. Human Mutation, 2004, 23. vsk, nro 1, s. 101–101. doi:10.1002/humu.9211 ISSN 1098-1004 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  11. 1 2 Junhui Zhou, Xuan Qin, Shenzhi Zhou, Kevin R. MacKenzie, Feng Li: CYP3A-Mediated Carbon–Carbon Bond Cleavages in Drug Metabolism. Biomolecules, 2024-09, 14. vsk, nro 9, s. 1125. PubMed:39334891 doi:10.3390/biom14091125 ISSN 2218-273X Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  12. 1 2 CYP3A4 cytochrome P450 family 3 subfamily A member 4 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI www.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 13.12.2024.
  13. ↑ Johanna Sistonen, Mikko Niemi: Onko farmakogeneettisestä tiedosta apua lasten yksilöllisten lääkeannosten määritykseen kasvun ja kehityksen aikana? www.duodecimlehti.fi. 2017. Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim. Viitattu 13.12.2024.