3 mars: la Ligue majeure de baseball annonce que 10 équipes au lieu de 8 participeront aux prochaines séries éliminatoires. Quatre clubs qualifiés comme meilleurs deuxièmes (wild card) joueront un seul match éliminatoire qui les qualifiera ou non pour les Séries de divisions. C'est la première expansion des séries éliminatoires depuis le format à 8 équipes utilisé depuis 1995.
16 mars: Andy Pettitte, à la retraite depuis , annonce son retour à la compétition.
10 avril: le manager des Marlins de Miami, Ozzie Guillén, enrage la communauté cubaine du sud de la Floride en tenant des propos sympathiques à Fidel Castro dans une interview au magazine Time. Les Marlins le suspendent pour 5 matchs.
17 avril: Jamie Moyer devient à 49 ans et 151 jours le lanceur le plus âgé à remporter une victoire dans la Ligue majeure de baseball.
23 avril: Iván Rodríguez met fin à une carrière de 21 saisons et se retire avec le record du plus grand nombre de parties jouées à la position de receveur dans les Ligues majeures.
15 août: Felix Hernandez lance le 23ematch parfait de l'histoire des Ligues majeures dans la victoire de 1-0 des Mariners à Seattle sur les Rays de Tampa Bay. Hernandez retire 12 frappeurs adverses sur des prises. C'est la première fois de l'histoire que 3 matchs parfaits sont réussis dans une même saison.
21 août: avec son 146ebut volé, Billy Hamilton bat le record de Vince Coleman pour le nombre de buts volés en une saison dans les ligues mineures et dans le baseball professionnel, incluant les Ligues majeures. Hamilton termine la saison avec 155 buts volés.
Septembre
Tournoi de qualification à la Classique mondiale de baseball 2013
: après avoir tiré de l'arrière 1-3 dans la Série de championnat, les Giants de San Francisco remportent la finale de la Ligue nationale quatre matchs à trois sur les Cardinals de Saint-Louis.
: la Série mondiale 2012 s'ouvre à San Francisco entre les Giants et les Tigers de Détroit. Pablo Sandoval, des Giants, devient le 4ejoueur de l'histoire à frapper trois circuits dans un même match de Série mondiale.
: les Japan Series, finale de la NPB, s'ouvrent à Tokyo au Japon par une victoire des champions de la Ligue centrale, les Yomiuri Giants, sur les Hokkaido Nippon Ham Fighters, champions de la Ligue Pacifique, dans le premier match d'une série au meilleur de sept parties.
: la Série mondiale 2012 prend fin à Détroit. Les Giants de San Francisco remportent une deuxième Série mondiale en trois ans après avoir remporté quatre matchs sur quatre face aux Tigers de Détroit.
Décembre
: Hideki Matsui annonce sa retraite après 20 ans de baseball professionnel au Japon et en Amérique du Nord.