MTOR

Complexe mTORC1

mTOR (de l'anglais mechanistic target of rapamycin - auparavant mammalian target of rapamycin - en français cible de la rapamycine chez les mammifères) est une enzyme de la famille des sérine/thréonine kinases qui régule la prolifération cellulaire, la croissance cellulaire, la mobilité cellulaire, la survie cellulaire, la biosynthèse des protéines et la transcription,.

Au niveau pathologique, mTOR est depuis plusieurs années associé à la tumorigénèse mais des rôles de mTOR dans l'obésité, la faim et l'homéostasie énergétique de l'organisme entier ont également été soulignés . Des mécanismes génétiques de mosaïcisme somatique entraînant une hyperactivation de la voie mTOR ont été identifiés dans la dysplasie corticale focale de type II familiale, induisant des épilepsies pharmacorésistantes.

Fonction

Les recherches actuelles indiquent que mTOR intègre les informations de multiples voies de signalisation, incluant l'insuline, les facteurs de croissance (comme l'IGF-1 et l'IGF-2), et les mitogènes. mTOR est également un indicateur de la quantité de nutriment disponible pour la cellule ainsi que du statut énergétique et oxydoréducteur. Les perturbations de la voie de signalisation de mTOR sont à l'origine de plusieurs maladies, en particulier différents types de cancer. La rapamycine est un produit bactérien naturel qui peut inhiber mTOR en s'associant à son récepteur intracellulaire FKBP12,. Le FKBP12-rapamycine complexe se fixe directement sur le domaine FKBP12-Rapamycin Binding (FRB) de mTOR.

mTOR fonctionne comme une sous-unité catalytique et forme dans la cellule deux complexes moléculaires distincts.

Complexes

mTORC1

Le complexe mTOR 1 (mTORC1) est composé de mTOR, de Raptor (une protéine de régulation associée à mTOR), de PRAS40 (proline-rich Akt substrate of 40kDa), de Deptor (DEP domain-containing mTOR-interacting protein) et d'une protéine apparentée à la sous-unité β du complexe protéine G/LST8 (mLST8/GβL),. Ce complexe fonctionne comme l'intégrateur des signaux de disponibilité des nutriments/d'énergie/potentiel redox et contrôle la biosynthèse des protéines, . Ce mécanisme général de régulation de la traduction passe par la phosphorylation par mTORC1 d'une protéine appelée 4EBP (eIF4E binding protein), qui est un inhibiteur du facteur d'initiation eIF4E. Le niveau général de traduction des ARN messagers dans la cellule est ainsi contrôlé par la disponibilité de ce facteur. L'activité de ce complexe est stimulé par l'insuline, les facteurs de croissance, le sérum, l'acide phosphatidique,, les acides aminés, en particulier la leucine. Le stress oxydatif et la déprivation énergétique (ratio ATP/ADP faible) régulent négativement l'activité de mTOR.

mTORC2

Le complexe mTOR 2 (mTORC2) est composé de mTOR, de la protéine associée à mTOR qui est dite insensible à la rapamycine (Rictor), de GβL, et de la protéine kinase activée par le stress (mSIN1),. mTORC2 est un régulateur essentiel du cytosquelette par son effet de stimulation des fibres de F-actine, paxilline, RhoA, Rac1, Cdc42, et la protéine kinase C α (PKCα). Cependant, de façon inattendue mTORC2 possède des fonctions similaires à "PDK2." mTORC2 phosphoryle la serine/threonine protein kinase Akt/PKB sur la sérine 473, stimulant la phosphorylation d'Akt sur la threonine 308 par PDK1 et conduit à l'activation d'Akt,.

mTORC1 et le recyclage cellulaire (autophagie)

mTORC1 joue un rôle clé dans l'autophagie, le mécanisme par lequel une cellule « fait le ménage » en dégradant et en recyclant ses propres composants abîmés ou inutiles. Quand les nutriments sont abondants, mTORC1 bloque l'autophagie en agissant sur une protéine appelée ULK1.

À l'inverse, quand les nutriments manquent (jeûne) ou quand on inhibe mTORC1 avec un médicament comme la rapamycine, l'autophagie se déclenche. C'est l'un des mécanismes avancés pour expliquer les effets du jeûne intermittent et du régime hypocalorique sur la santé et la longévité observés chez plusieurs espèces animales.

Activation ponctuelle ou permanente : deux effets opposés de mTOR

L'effet de mTORC1 dépend surtout de la durée de son activation plutôt que du simple fait de l'activer ou pas. Une activation brève, par exemple après une séance de musculation et un apport en protéines, déclenche la fabrication de nouvelles protéines musculaires et favorise la prise de muscle.

À l'inverse, une activation permanente de mTORC1 (alimentation trop riche, excès chronique d'insuline (hyperinsulinémie) lié à une résistance à l'insuline, obésité et sédentarité) favorise le vieillissement des tissus : chez la souris âgée, l'inhibition chronique de mTORC1 par la rapamycine protège globalement le muscle du vieillissement, alors qu'une activation génétique permanente de mTORC1 reproduit les signes de la sarcopénie, c'est-à-dire la fonte musculaire liée à l'âge . Ces résultats suggèrent qu'il n'y a pas de contradiction entre stimuler mTOR pour la croissance musculaire et le limiter pour la longévité : ce sont l'alternance de phases d'activation et de repos de la voie mTOR, plutôt qu'un niveau d'activité constant, qui semble bénéfique.

Activation de mTORC1

Une activation brève et ponctuelle de mTORC1 est obtenue par l'apport en protéines, en particulier en leucine, un acide aminé présent notamment dans les produits laitiers, les œufs et la viande : une dose d'environ 20 à 25 g de protéines de bonne qualité, soit environ 3 à 4 g de leucine, suffit à stimuler au maximum la fabrication de nouvelles protéines musculaires chez l'adulte jeune. Cette activation est plus forte et plus durable lorsque l'apport en protéines est associé à une séance de musculation : l'exercice en résistance rend le muscle plus sensible à la leucine pendant au moins 48 heures, ce qui explique pourquoi la combinaison des deux (plutôt que les protéines seules, sans effort) est la plus efficace pour construire du muscle.

Prendre des protéines sans activité physique associée active donc mTORC1 de façon plus modeste et plus courte, sans les bénéfices spécifiques sur la masse musculaire observés lorsque l'apport est combiné à un exercice de résistance.

Inhibiteurs de mTOR comme médicaments

La rapamycine est aussi souvent rencontrée sous le nom de sirolimus qui est utilisé, avec d'autres inhibiteurs de mTOR, dans la prévention du rejet de greffe après transplantation.

Le temsirolimus (Torisel), autre inhibiteur de mTOR, est maintenant autorisé dans le cancer du rein.

L'évérolimus (Afinitor) a obtenu des AMM en cancer du sein RH+/HER2- (avec exémestane), tumeurs neuroendocrines, angiomyolipome/SEGA liés à la sclérose tubéreuse.

Des essais sont en cours, dans différents types de cancers et de leucémies avec le temsirolimus.

Notes et références

  1. 1 2 3 (en) Hay N, Sonenberg N, « Upstream and downstream of mTOR », Genes Dev, vol. 18, no 16,‎ , p. 1926-45 (PMID 15314020, lire en ligne)
  2. 1 2 (en) Beevers C, Li F, Liu L, Huang S, « Curcumin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in cancer cells », Int J Cancer, vol. 119, no 4,‎ , p. 757-64 (PMID 16550606)
  3. ↑ (en) Guertin DA, Sabatini DM, « Defining the role of mTOR in cancer. », Cancer cell, vol. 12, no 1,‎ , p. 9-22 (PMID 17613433, lire en ligne)
  4. ↑ (en) Cota D, Proulx K, Smith KA, Kozma SC, Thomas G, Woods SC, Seeley RJ, « Hypothalamic mTOR signaling regulates food intake. », Science, vol. 312, no 5775,‎ , p. 927-930 (PMID 16690869, lire en ligne)
  5. ↑ Théo Ribierre, « Le mosaïcisme somatique en cause dans les épilepsies neurodéveloppementales / A second-hit somatic mutation drives neurodevelopmental epilepsy », Med Sci, vol. Volume 35, no Number 4,‎ , p. 289 - 291 (PMID 31038102, DOI 10.1051/medsci/2019058, lire en ligne)
  6. ↑ (en) Tokunaga C, Yoshino K, Yonezawa K, « mTOR integrates amino acid- and energy-sensing pathways », Biochem Biophys Res Commun, vol. 313, no 2,‎ , p. 443-6 (PMID 14684182)
  7. ↑ (en) Huang S, Houghton P, « Mechanisms of resistance to rapamycins », Drug Resist Updat, vol. 4, no 6,‎ , p. 378-91 (PMID 12030785)
  8. 1 2 (en) Huang S, Bjornsti M, Houghton P, « Rapamycins: mechanism of action and cellular resistance », Cancer Biol Ther, vol. 2, no 3,‎ , p. 222-32 (PMID 12878853)
  9. ↑ (en) Wullschleger S, Loewith R, Hall M, « TOR signaling in growth and metabolism », Cell, vol. 124, no 3,‎ , p. 471-84 (PMID 16469695)
  10. 1 2 3 (en) Kim D, Sarbassov D, Ali S, King J, Latek R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D, « mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery », Cell, vol. 110, no 2,‎ , p. 163-75 (PMID 12150925)
  11. ↑ (en) Kim D, Sarbassov D, Ali S, Latek R, Guntur K, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D, « GbetaL, a positive regulator of the rapamycin-sensitive pathway required for the nutrient-sensitive interaction between raptor and mTOR », Mol Cell, vol. 11, no 4,‎ , p. 895-904 (PMID 12718876)
  12. ↑ (en) Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, Flanigan A, Chen J, « Phosphatidic acid-mediated mitogenic activation of mTOR signaling », Science, vol. 294, no 5548,‎ , p. 1942-5 (PMID 11729323)
  13. ↑ (en) Inoki K, Zhu T, Guan KL, « TSC2 mediates cellular energy response to control cell growth and survival. », Cell, vol. 115, no 5,‎ , p. 577-90 (PMID 14651849)
  14. ↑ (en) Frias M, Thoreen C, Jaffe J, Schroder W, Sculley T, Carr S, Sabatini D, « mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s », Curr Biol, vol. 16, no 18,‎ , p. 1865-70 (PMID 16919458)
  15. 1 2 (en) Sarbassov D, Ali S, Kim D, Guertin D, Latek R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D, « Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton », Curr Biol, vol. 14, no 14,‎ , p. 1296-302 (PMID 15268862)
  16. ↑ (en) Sarbassov D, Guertin D, Ali S, Sabatini D, « Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex », Science, vol. 307, no 5712,‎ , p. 1098-101 (PMID 15718470)
  17. ↑ (en) Stephens L, Anderson K, Stokoe D, Erdjument-Bromage H, Painter G, Holmes A, Gaffney P, Reese C, McCormick F, Tempst P, Coadwell J, Hawkins P, « Protein kinase B kinases that mediate phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent activation of protein kinase B », Science, vol. 279, no 5351,‎ , p. 710-4 (PMID 9445477)
  18. ↑ Jung CH, Jun CB, Ro SH, Kim YM, Otto NM, Cao J, Kundu M, Kim DH, « ULK-Atg13-FIP200 complexes mediate mTOR signaling to the autophagy machinery », Mol Biol Cell, vol. 20, n° 7, 2009, p. 1992-2003 (PubMed 19225151)
  19. ↑ Kim YC, Guan KL, « mTOR: a pharmacologic target for autophagy regulation », J Clin Invest, vol. 125, n° 1, 2015, p. 25-32 (PubMed 25654547)
  20. ↑ Naimi B, Rasooli N, et al., « The Role of Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) and Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK) Signaling in Skeletal Muscle Hypertrophy: A Literature Review With Implications for Health and Disease », revue de littérature, 2025
  21. ↑ Ham DJ, Börsch A, Lin S, et al., « The neuromuscular junction is a focal point of mTORC1 signaling in sarcopenia », Nature Communications, vol. 11, 2020, article 4510 (PubMed 32908143, DOI 10.1038/s41467-020-18140-1)
  22. ↑ Areta JL, et al., « The response of muscle protein synthesis following whole-body resistance exercise is greater following 40 g than 20 g of ingested whey protein », Physiol Rep, vol. 4, n° 15, 2016 (PubMed 27587776).(en) Reidy PT, Rasmussen BB, « Protein timing and its effects on muscular hypertrophy and strength in individuals engaged in weight-training », Adv Nutr, vol. 7, n° 1, 2016, p. 197-201 (PubMed 26773025)
  23. ↑ Ato S, et al., « Resistance exercise enhances long-term mTORC1 sensitivity to leucine », Mol Metab, vol. 66, 2022, article 101615 (PubMed 36372223)
  24. ↑ « "AKT, ILGF & Wnt pathways" at healthvalue.net » (consulté le )