5-HT6-receptor

5-HT6-receptor
Azonosítók
JelHTR6, 5-HT6, 5-HT6R
Entrez3362
OMIM601109
RefSeqNM_000871
UniProtP50406
GeneCardsHTR6
Egyéb adatok
Lokusz1. krom. p36.13

Az 5-HT6-receptor az 5-HT-receptorok egyik altípusa, mely szerotonint (más néven 5-hidroxitriptamin, röviden 5-HT) – egy endogén neurotranszmittert – köt. G-protein-kapcsolt receptor (GPCR), mely a Gs-hez köt, és excitációs neurotranszmissziót mediál. A fehérjét emberben a HTR6 gén kódolja.

Expressziós profil

Az 5-HT6-receptort szinte kizárólag az agy expresszálja. Számos helyen megtalálható, például a tuberculum olfactoriumban, az agykéreg frontális és entorinális részében, a nucleus accumbensben, a striatumban, a farkosmagban, a hippokampuszban és a kisagy molekuláris rétegében. Extrapiramidális, limbikus és kortikális rendszerben val ójelenléte alapján a mozgatásban, az érzelmekben, a gondolkodásban és a memóriában is szerepet játszik.

Funkció

A központi 5-HT6-receptorok blokkolása növeli a glutamáterg és kolinerg neurotranszmissziót az agy egyes részeiben, míg aktivációja a GABAerg jelzést növeli sok helyen. Az 5-HT6-receptor-antagonizmus könnyíti továbbá a frontális kéregben a dopamin- és noradrenalin-felszabadulást, a stimuláció hatása ellentétes.

Antagonisták célpontjaként

Bár az 5-HT6-receptor funkcionálisan gerjesztő hatású, általában GABAerg neuronokkal van együtt, gátolva az agyi aktivitást. Ennek megfelelően az5-HT6-antagonisták feltehetően javíthatják a gondolkodást, a tanulást és a memóriát. Olyan vegyületeket vizsgáltak az Alzheimer-kór és más demenciaformák kezelésére, mint a latrepirdin, idalopirdin (Lu AE58054) és az intepirdin (SB-742457/RVT-101). Azonban e vegyületek III. fázisú klinikai vizsgálatai nem mutattak ki hatékonyságot.

Az 5-HT6-antagonisták csökkentik az étvágyat, tömegvesztést okozva, így a PRX-07034-et, BVT-5182-t és BVT-74316-ot az elhízás kezelésére vizsgálták.

Agonisták célpontjaként

2011-ben a WAY-181187 és WAY-208466 5-HT6-agonisták depresszió, szorongás és obszesszív-kompulzív zavar rágcsálómodelljeiben aktívnak bizonyultak, ezek kezelésében hasznosak lehetnek. A közvetett 5-HT6-aktiváció a szerotonerg antidepresszánsok, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók és triciklikus antidepresszánsok terápiás előnyeiben is szerepet játszhat.

Ligandumok

Számos szelektív 5-HT6-ligandum ismert.

Agonisták

Teljes agonisták

Részleges agonisták

  • E-6801
  • E-6837: patkányok 5-HT6-receptorában részleges agonista. Szályon át aktív, és tömegcsökkenést okoz hosszú távon
  • EMD-386088: erős (EC50 = 1 nM), de nem szelektív részleges agonista
  • LSD: Emax = 60%

Antagonisták és inverz agonisták

Genetika

A HTR6 gén polimorfizmusai összefüggnek a neuropszichiátriai rendellenességekkel – például az rs1805054 polimorfizmus és az Alzheimer-kór közt összefüggés ismert. Más tanulmányok vizsgálták a polimorfizmus és a Parkinson-kór közti kapcsolatot is.

Jegyzetek

  1. 1 2 3 Kohen R, Metcalf MA, Khan N, Druck T, Huebner K, Lachowicz JE, Meltzer HY, Sibley DR, Roth BL, Hamblin MW (1996. január). "Cloning, characterization, and chromosomal localization of a human 5HT6 serotonin receptor". Journal of Neurochemistry. 66 (1): 47–56. doi:10.1046/j.1471-4159.1996.66010047.x. PMID 8522988. S2CID 35874409.
  2. ↑ "Entrez Gene: HTR6 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 6".
  3. 1 2 Woolley ML, Marsden CA, Fone KC (2004. február). "5HT6 receptors". Current Drug Targets. CNS and Neurological Disorders. 3 (1): 59–79. doi:10.2174/1568007043482561. PMID 14965245.
  4. ↑ Ruat M, Traiffort E, Arrang JM, Tardivel-Lacombe J, Diaz J, Leurs R, Schwartz JC (1993. május). "A novel rat serotonin (5-HT6) receptor: molecular cloning, localization and stimulation of cAMP accumulation". Biochemical and Biophysical Research Communications. 193 (1): 268–276. doi:10.1006/bbrc.1993.1619. PMID 8389146.
  5. 1 2 Gérard C, Martres MP, Lefèvre K, Miquel MC, Vergé D, Lanfumey L, Doucet E, Hamon M, el Mestikawy S (1997. január). "Immuno-localization of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system". Brain Research. 746 (1–2): 207–19. doi:10.1016/S0006-8993(96)01224-3. PMID 9037500. S2CID 23364990.
  6. ↑ Hamon M, Doucet E, Lefèvre K, Miquel MC, Lanfumey L, Insausti R, Frechilla D, Del Rio J, Vergé D (1999. augusztus). "Antibodies and antisense oligonucleotide for probing the distribution and putative functions of central 5HT6 receptors". Neuropsychopharmacology. 21 (2 Suppl): 68S–76S. doi:10.1016/S0893-133X(99)00044-5. PMID 10432491.
  7. ↑ Dawson LA, Nguyen HQ, Li P (2000. május). "In vivo effects of the 5HT(6) antagonist SB-271046 on striatal and frontal cortex extracellular concentrations of noradrenaline, dopamine, 5HT, glutamate and aspartate". British Journal of Pharmacology. 130 (1): 23–6. doi:10.1038/sj.bjp.0703288. PMC 1572041. PMID 10780993.
  8. ↑ Dawson LA, Nguyen HQ, Li P (2001. november). "The 5HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus". Neuropsychopharmacology. 25 (5): 662–8. doi:10.1016/S0893-133X(01)00265-2. PMID 11682249.
  9. ↑ King MV, Sleight AJ, Woolley ML, Topham IA, Marsden CA, Fone KC (2004. augusztus). "5HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation--an effect sensitive to NMDA receptor antagonism". Neuropharmacology. 47 (2): 195–204. doi:10.1016/j.neuropharm.2004.03.012. PMID 15223298. S2CID 1736645.
  10. 1 2 3 Upton N, Chuang TT, Hunter AJ, Virley DJ (2008. július). "5HT6 receptor antagonists as novel cognitive enhancing agents for Alzheimer's disease". Neurotherapeutics. 5 (3): 458–69. doi:10.1016/j.nurt.2008.05.008. PMC 5084247. PMID 18625457.
  11. 1 2 3 4 Schechter LE, Lin Q, Smith DL, Zhang G, Shan Q, Platt B, Brandt MR, Dawson LA, Cole D, Bernotas R, Robichaud A, Rosenzweig-Lipson S, Beyer CE (2008. május). "Neuropharmacological profile of novel and selective 5-HT6 receptor agonists: WAY-181187 and WAY-208466". Neuropsychopharmacology. 33 (6): 1323–35. doi:10.1038/sj.npp.1301503. PMID 17625499.
  12. ↑ Lacroix LP, Dawson LA, Hagan JJ, Heidbreder CA (2004. február). "5-HT6 receptor antagonist SB-271046 enhances extracellular levels of monoamines in the rat medial prefrontal cortex". Synapse. 51 (2): 158–164. doi:10.1002/syn.10288. PMID 14618683. S2CID 6539467.
  13. ↑ King MV, Marsden CA, Fone KC (2008. szeptember). "A role for the 5HT(1A), 5HT4 and 5HT6 receptors in learning and memory". Trends in Pharmacological Sciences. 29 (9): 482–492. doi:10.1016/j.tips.2008.07.001. PMID 19086256.
  14. ↑ Geldenhuys WJ, Van der Schyf CJ (2008). "Serotonin 5HT6 receptor antagonists for the treatment of Alzheimer's disease". Current Topics in Medicinal Chemistry. 8 (12): 1035–1048. doi:10.2174/156802608785161420. PMID 18691131.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: elavult archiválási szolgáltatás (link)
  15. ↑ Geldenhuys WJ, Van der Schyf CJ (2009. július). "The serotonin 5-HT6 receptor: a viable drug target for treating cognitive deficits in Alzheimer's disease". Expert Review of Neurotherapeutics. 9 (7): 1073–85. doi:10.1586/ern.09.51. PMID 19589055. S2CID 3066907.
  16. 1 2 Heal DJ, Smith SL, Fisas A, Codony X, Buschmann H (2008. február). "Selective 5-HT6 receptor ligands: progress in the development of a novel pharmacological approach to the treatment of obesity and related metabolic disorders". Pharmacology & Therapeutics. 117 (2): 207–31. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.08.006. PMID 18068807.
  17. ↑ Frassetto A, Zhang J, Lao JZ, White A, Metzger JM, Fong TM, Chen RZ (2008. október). "Reduced sensitivity to diet-induced obesity in mice carrying a mutant 5-HT6 receptor". Brain Research. 1236: 140–4. doi:10.1016/j.brainres.2008.08.012. PMID 18755168. S2CID 33355136.
  18. ↑ Carr GV, Schechter LE, Lucki I (2011. február). "Antidepressant and anxiolytic effects of selective 5HT6 receptor agonists in rats". Psychopharmacology. 213 (2–3): 499–507. doi:10.1007/s00213-010-1798-7. PMC 2910165. PMID 20217056.
  19. ↑ "Selective serotonin reuptake inhibitor exposure constricts the mouse ductus arteriosus in utero". Am J Physiol Heart Circ Physiol. 311 (3): H572–H681. 2016. szeptember 1. doi:10.1152/ajpheart.00822.2015. PMC 5142184. PMID 27371685. {{cite journal}}: Text "vauthors/Hooper CW, Delaney C, Streeter T, Yarboro MT, Poole S, Brown N, Slaughter JC, Cotton RB, Reese J, Shelton EL" ignored (súgó)
  20. ↑ Trani G, Baddeley SM, Briggs MA, Chuang TT, Deeks NJ, Johnson CN, Khazragi AA, Mead TL, Medhurst AD, Milner PH, Quinn LP, Ray AM, Rivers DA, Stean TO, Stemp G, Trail BK, Witty DR (2008. október). "Tricyclic azepine derivatives as selective brain penetrant 5-HT6 receptor antagonists". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 18 (20): 5698–700. doi:10.1016/j.bmcl.2008.08.010. PMID 18793848.
  21. ↑ Liu KG, Lo JR, Comery TA, Zhang GM, Zhang JY, Kowal DM, Smith DL, Di L, Kerns EH, Schechter LE, Robichaud AJ (2009. február). "Identification of a series of benzoxazoles as potent 5-HT6 ligands". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 19 (4): 1115–7. doi:10.1016/j.bmcl.2008.12.107. PMID 19152787.
  22. ↑ Lee M, Rangisetty JB, Pullagurla MR, Dukat M, Setola V, Roth BL, Glennon RA (2005. március). "1-(1-Naphthyl)piperazine as a novel template for 5-HT6 serotonin receptor ligands". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 15 (6): 1707–11. doi:10.1016/j.bmcl.2005.01.031. PMID 15745826.
  23. ↑ Sikazwe D, Bondarev ML, Dukat M, Rangisetty JB, Roth BL, Glennon RA (2006. augusztus). "Binding of sulfonyl-containing arylalkylamines at human 5HT6 serotonin receptors". Journal of Medicinal Chemistry. 49 (17): 5217–25. doi:10.1021/jm060469q. PMID 16913710.
  24. ↑ Benhamú B, Martín-Fontecha M, Vázquez-Villa H, Pardo L, López-Rodríguez ML (2014). "Serotonin 5-HT6 receptor antagonists for the treatment of cognitive deficiency in Alzheimer's disease". J. Med. Chem. 57 (17): 7160–81. doi:10.1021/jm5003952. PMID 24850589.
  25. ↑ van Loevezijn A, Venhorst J, Iwema Bakker WI, Lange JH, de Looff W, Henzen R, de Vries J, van de Woestijne RP, den Hartog AP, Verhoog S, van der Neut MA, de Bruin NM, Kruse CG (2016). "Optimization of N'-(arylsulfonyl)pyrazoline-1-carboxamidines by exploiting a novel interaction site in the 5-HT6 antagonistic binding pocket". Bioorg. Med. Chem. Lett. 26 (6): 1605–11. doi:10.1016/j.bmcl.2016.02.001. PMID 26876931.
  26. ↑ Ahmed M, Briggs MA, Bromidge SM, Buck T, Campbell L, Deeks NJ, Garner A, Gordon L, Hamprecht DW, Holland V, Johnson CN, Medhurst AD, Mitchell DJ, Moss SF, Powles J, Seal JT, Stean TO, Stemp G, Thompson M, Trail B, Upton N, Winborn K, Witty DR (2005. november). "Bicyclic heteroarylpiperazines as selective brain penetrant 5-HT6 receptor antagonists". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 15 (21): 4867–71. doi:10.1016/j.bmcl.2005.06.107. PMID 16143522.
  27. ↑ Alcalde E, Mesquida N, Frigola J, López-Pérez S, Mercè R (2008. október). "Indene-based scaffolds. Design and synthesis of novel serotonin 5HT6 receptor ligands". Organic & Biomolecular Chemistry. 6 (20): 3795–810. doi:10.1039/b808641a. PMID 18843410.
  28. ↑ Zhou P, Yan Y, Bernotas R, Harrison BL, Huryn D, Robichaud AJ, Zhang GM, Smith DL, Schechter LE (2005. március). "4-(2-Aminoethoxy)-N-(phenylsulfonyl)indoles as novel 5-HT6 receptor ligands". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 15 (5): 1393–6. doi:10.1016/j.bmcl.2005.01.005. PMID 15713394.
  29. ↑ Glennon RA, Lee M, Rangisetty JB, Dukat M, Roth BL, Savage JE, McBride A, Rauser L, Hufeisen S, Lee DK (2000. március). "2-Substituted tryptamines: agents with selectivity for 5HT(6) serotonin receptors". Journal of Medicinal Chemistry. 43 (5): 1011–8. doi:10.1021/jm990550b. PMID 10715164.
  30. ↑ Alcalde E, Mesquida N, López-Pérez S, Frigola J, Mercè R (2009. február). "Indene-based scaffolds. 2. An indole-indene switch: discovery of novel indenylsulfonamides as 5-HT6 serotonin receptor agonists". Journal of Medicinal Chemistry. 52 (3): 675–87. doi:10.1021/jm8009469. PMID 19159187.
  31. ↑ Romero G, Sánchez E, Pujol M, Pérez P, Codony X, Holenz J, Buschmann H, Pauwels PJ (2006. augusztus). "Efficacy of selective 5-HT6 receptor ligands determined by monitoring 5-HT6 receptor-mediated cAMP signaling pathways". British Journal of Pharmacology. 148 (8): 1133–43. doi:10.1038/sj.bjp.0706827. PMC 1752021. PMID 16865095.
  32. ↑ Fisas A, Codony X, Romero G, Dordal A, Giraldo J, Mercé R, Holenz J, Vrang N, Sørensen RV, Heal D, Buschmann H, Pauwels PJ (2006. augusztus). "Chronic 5-HT6 receptor modulation by E-6837 induces hypophagia and sustained weight loss in diet-induced obese rats". British Journal of Pharmacology. 148 (7): 973–83. doi:10.1038/sj.bjp.0706807. PMC 1751931. PMID 16783408.
  33. ↑ Mattsson C, Sonesson C, Sandahl A, Greiner HE, Gassen M, Plaschke J, Leibrock J, Böttcher H (2005. október). "2-Alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel 5-HT6 receptor agonists". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 15 (19): 4230–4. doi:10.1016/j.bmcl.2005.06.067. PMID 16055331.
  34. ↑ Jastrzębska-Więsek M, Siwek A, Partyka A, Antkiewicz-Michaluk L, Michaluk J, Romańska I, Kołaczkowski M, Wesołowska A (2016). "Study of a mechanism responsible for potential antidepressant activity of EMD 386088, a 5-HT6 partial agonist in rats". Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 389 (8): 839–49. doi:10.1007/s00210-016-1245-3. PMC 4939156. PMID 27106213.
  35. ↑ Boess FG, Monsma FJ, Carolo C, Meyer V, Rudler A, Zwingelstein C, Sleight AJ (1997). "Functional and radioligand binding characterization of rat 5-HT6 receptors stably expressed in HEK293 cells". Neuropharmacology. 36 (4–5): 713–20. doi:10.1016/s0028-3908(97)00019-1. PMID 9225298. S2CID 41813873.
  36. ↑ Hugerth A, Brisander M, Wrange U, Kritikos M, Norrlind B, Svensson M, Bisrat M, Ostelius J (2006. február). "Physical characterization of anhydrous and hydrous forms of the hydrochloride salt of BVT.5182 a novel 5-HT(6) receptor antagonist". Drug Development and Industrial Pharmacy. 32 (2): 185–96. doi:10.1080/03639040500466122. PMID 16537199. S2CID 39505659.
  37. ↑ Wu J, Li Q, Bezprozvanny I (2008). "Evaluation of Dimebon in cellular model of Huntington's disease". Molecular Neurodegeneration. 3: 15. doi:10.1186/1750-1326-3-15. PMC 2577671. PMID 18939977.
  38. ↑ Ivachtchenko AV, Frolov EB, Mitkin OD, Kysil VM, Khvat AV, Okun IM, Tkachenko SE (2009. június). "Synthesis and biological evaluation of novel gamma-carboline analogues of Dimebon as potent 5-HT6 receptor antagonists". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 19 (12): 3183–7. doi:10.1016/j.bmcl.2009.04.128. PMID 19443217.
  39. ↑ Gravius A, Laszy J, Pietraszek M, Sághy K, Nagel J, Chambon C, Wegener N, Valastro B, Danysz W, Gyertyán I (2011). "Effects of 5-HT6 antagonists, Ro-4368554 and SB-258585, in tests used for the detection of cognitive enhancement and antipsychotic-like activity". Behav Pharmacol. 22 (2): 122–35. doi:10.1097/FBP.0b013e328343d804. PMID 21301322. S2CID 24948197.
  40. ↑ Liu KG, Robichaud AJ, Bernotas RC, Yan Y, Lo JR, Zhang MY, Hughes ZA, Huselton C, Zhang GM, Zhang JY, Kowal DM, Smith DL, Schechter LE, Comery TA (2010. november). "5-Piperazinyl-3-sulfonylindazoles as potent and selective 5-hydroxytryptamine-6 antagonists". Journal of Medicinal Chemistry. 53 (21): 7639–46. doi:10.1021/jm1007825. PMID 20932009.
  41. ↑ Na JR, Oh DR, Han S, Kim YJ, Choi E, Bae D, Oh DH, Lee YH, Kim S, Jun W (2016). "Antistress Effects of Rosa rugosa Thunb. on Total Sleep Deprivation-Induced Anxiety-Like Behavior and Cognitive Dysfunction in Rat: Possible Mechanism of Action of 5-HT6 Receptor Antagonist". J Med Food. 19 (9): 870–81. doi:10.1089/jmf.2016.3660. PMID 27331439.
  42. ↑ Kan R, Wang B, Zhang C, Yang Z, Ji S, Lu Z, Zheng C, Jin F, Wang L (2004. november). "Association of the HTR6 polymorphism C267T with late-onset Alzheimer's disease in Chinese". Neuroscience Letters. 372 (1–2): 27–29. doi:10.1016/j.neulet.2004.09.007. PMID 15531082. S2CID 6061526.
  43. ↑ Messina D, Annesi G, Serra P, Nicoletti G, Pasqua A, Annesi F, Tomaino C, Cirò-Candiano IC, Carrideo S, Caracciolo M, Spadafora P, Zappia M, Savettieri G, Quattrone A (2002. március). "Association of the 5-HT6 receptor gene polymorphism C267T with Parkinson's disease". Neurology. 58 (5): 828–9. doi:10.1212/wnl.58.5.828. PMID 11889255. S2CID 11490444.

Források

További információk