5-HT7-receptor

5-HT7-receptor
Azonosítók
JelHTR7
OMIM182137
UniProtP34969
GeneCardsHTR7
Egyéb adatok
Lokusz10. krom. q23.31

Az 5-HT7 receptor a sejtfelszíni receptorokon belül a GPCR-ek családjába tartozik, és a szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT) aktiválja. Az 5-HT7-receptor a cAMP termelését stimuláló Gs-hez kapcsolódik, és számos humán szövet expresszálja, különösen az agy, a bélrendszer és egyes erek. E receptor több klinikai betegség kezelésének célpontja. Az 5-HT7-receptort a HTR7 gén kódolja, mely emberben 3 eltérő splicingvariánsba íródik át.

Funkció

Ha az 5-HT7-receptort a szerotonin aktiválja, az események sorozatát indítja el, mely a stimulációs Gs fehérje felszabadításával indul a GPCR komplexből. Ez aktiválja az adenilát-ciklázt, mely növeli a cAMP-szintet.

Az 5-HT7-receptor fontos az ér- és bélrendszeri simaizom-relaxatióban. A talamuszban és a hipotalamuszban a legnagyobb az 5-HT7-receptor-sűrűség, és nagy mennyiségben van jelen a hippokampuszban és az agykéregben is. Az 5-HT7-receptor fontos a hőszabályozásban, a cirkadián ritmusban, a tanulásban, a memóriában és az alvásban. Perifériás 5-HT7-receptorok találhatók a bélidegekben, az 5-HT7-receptort expresszáló nyálkahártyaidegek magas szintjét találták irritábilisbél-szindróma esetén vastagbélben. Kimutatták szerepét a bél-hiperalgéziában visceralis hiperszenzitivitásos egérmodellben, itt a per os adott 5-HT7-receptor-antagonista csökkentette a bélfájdalmat. Feltehetően az érzelemszabályzásban is fontos, így a major depresszió kezelésében is hasznos célpont lehet.

Változatai

3 splicingvariáns ismert emberekben (ezek jele h5-HT7(a), h5-HT7(b) és h5-HT7(d)), melyek C-terminális eltérésekkel rendelkező receptorokat kódolnak. A h5-HT7(a) teljes hosszúságú (445 aminosav), a h5-HT7(b) a 432. aminosavnál véget ér az alternatív splicingdonorhely miatt. A h5-HT7(d) ettől eltérő izoforma: a C-terminális exonkazetta megmaradása 479 aminosavas receptort ad, melynek C-terminusa jelentősen eltér a h5-HT7(a)-tól. Az 5-HT7(c) változat megtalálható patkányok szöveteiben, de emberek nem expresszálják. A patkányok nem expresszálnak a h5-HT7(d)-vel homológ változatot, mivel a patkány 5-HT7-génjében hiányzik az ezen izoforma kódolásához szükséges exon. A gyógyszeraffinitások a három humán változatban hasonlók, de az inverzagonista-hatékonyságok eltérőek.

Felfedezése

1983-ban bizonyítékot találtak egy 5-HT1-szerű receptorra. 1993-ban klónozták és jellemezték az 5-HT7-receptort. Később egyértelmű lett, hogy az 1983-ban leírt receptor az 5-HT7.

Ligandumok

Számos közepes vagy nagy affinitású ortosztérikus ligandum ismert. Egyenlőtlen jelzőligandumokat fejlesztettek és találtak 2018-ban.

Agonisták

Az agonisták az endogén ligandumhoz (ez esetben a szerotoninhoz) hasonló hatást váltanak ki (cAMP-szint-növekedés).

Antagonistái

A semleges (más néven csendes) antagonisták a receptorhoz kötődnek, belső aktivitásuk nincs, de akadályozzák agonisták és inverz agonisták működését. Az inverz agonisták gátolják a receptor alapműködését, az agonistákkal ellentétes hatást (5-HT7-receptor esetén cAMP-szint-csökkenés) okozva. A semleges antagonistákat és inverz agonistákat gyakran egyszerűen „antagonisták”-nak nevezik, és az 5-HT7-receptor esetén a semleges antagonisták és az inverz agonisták megkülönböztetése nehéz a receptorvariánsokon való eltérő inverzagonista-hatás miatt. Például a mezulergin és a metergolin a h5-HT7(a)- és h5-HT7(d)-receptorizoformák semleges antagonistája, de a h5-HT7(b)-változatnak inverz agonistája.

Inaktiváló antagonistái

Az inaktiváló antagonisták nem kompetitív antagonisták, melyek a receptort tartósan agonistainszenzitívvé teszik, ami a receptor deszenzitizációjához hasonló. Az 5-HT7-receptor inaktivációja azonban nem hagyományosan leírt módon (receptorfoszforiláció, β-arresztin-felszabadítás vagy receptorinternalizáció) történik. Ezek feltehetően irreverzibilisen vagy pszeudoirreverzibilisen reagálnak, például a [3H]riszperidon esetén.

Jegyzetek

  1. 1 2 Vanhoenacker P, Haegeman G, Leysen JE (2000. február). "5-HT7 receptors: current knowledge and future prospects". Trends in Pharmacological Sciences. 21 (2): 70–77. doi:10.1016/S0165-6147(99)01432-7. PMID 10664612.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  2. ↑ Ruat M, Traiffort E, Leurs R, Tardivel-Lacombe J, Diaz J, Arrang JM, Schwartz JC (1993. szeptember). "Molecular cloning, characterization, and localization of a high-affinity serotonin receptor (5-HT7) activating cAMP formation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (18): 8547–51. Bibcode:1993PNAS...90.8547R. doi:10.1073/pnas.90.18.8547. PMC 47394. PMID 8397408.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  3. 1 2 3 4 Bard JA, Zgombick J, Adham N, Vaysse P, Branchek TA, Weinshank RL (1993. november). "Cloning of a novel human serotonin receptor (5-HT7) positively linked to adenylate cyclase". The Journal of Biological Chemistry. 268 (31): 23422–6. doi:10.1016/S0021-9258(19)49479-9. PMID 8226867.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  4. ↑ Mnie-Filali O, Lambás-Señas L, Zimmer L, Haddjeri N (2007. december). "5-HT7 receptor antagonists as a new class of antidepressants". Drug News & Perspectives. 20 (10): 613–8. doi:10.1358/dnp.2007.20.10.1181354. PMID 18301795.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  5. 1 2 3 Heidmann DE, Metcalf MA, Kohen R, Hamblin MW (1997. április). "Four 5-hydroxytryptamine7 (5-HT7) receptor isoforms in human and rat produced by alternative splicing: species differences due to altered intron-exon organization". Journal of Neurochemistry. 68 (4): 1372–81. doi:10.1046/j.1471-4159.1997.68041372.x. PMID 9084407. S2CID 25951920.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  6. 1 2 Chang WY, Yang YT, She MP, Tu CH, Lee TC, Wu MS, Sun CH, Hsin LW, Yu LC (2022). "5-HT 7 receptor-dependent intestinal neurite outgrowth contributes to visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome". Laboratory Investigation. 102 (9): 1023–1037. doi:10.1038/s41374-022-00800-z. PMC 9420680. PMID 35585132.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  7. ↑ Hedlund PB, Sutcliffe JG (2004. szeptember). "Functional, molecular and pharmacological advances in 5-HT7 receptor research". Trends in Pharmacological Sciences. 25 (9): 481–6. doi:10.1016/j.tips.2004.07.002. PMID 15559250.
  8. ↑ Naumenko VS, Popova NK, Lacivita E, Leopoldo M, Ponimaskin EG (2014. július). "Interplay between serotonin 5-HT1A and 5-HT7 receptors in depressive disorders". CNS Neuroscience & Therapeutics. 20 (7): 582–90. doi:10.1111/cns.12247. PMC 6493079. PMID 24935787.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  9. ↑ Krobert KA, Bach T, Syversveen T, Kvingedal AM, Levy FO (2001. június). "The cloned human 5-HT7 receptor splice variants: a comparative characterization of their pharmacology, function and distribution". Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 363 (6): 620–32. doi:10.1007/s002100000369. PMID 11414657. S2CID 21899516.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  10. 1 2 Krobert KA, Levy FO (2002. március). "The human 5-HT7 serotonin receptor splice variants: constitutive activity and inverse agonist effects". British Journal of Pharmacology. 135 (6): 1563–71. doi:10.1038/sj.bjp.0704588. PMC 1573253. PMID 11906971.
  11. ↑ Feniuk W, Humphrey PP, Watts AD (1983. december). "5-Hydroxytryptamine-induced relaxation of isolated mammalian smooth muscle". European Journal of Pharmacology. 96 (1–2): 71–78. doi:10.1016/0014-2999(83)90530-7. PMID 6662198.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  12. ↑ Hoyer D, Hannon JP, Martin GR (2002. április). "Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 71 (4): 533–54. doi:10.1016/S0091-3057(01)00746-8. PMID 11888546. S2CID 25543069.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  13. ↑ Kim Y, Kim H, Lee J, Lee JK, Min SJ, Seong J, Rhim H, Tae J, Lee HJ, Choo H (2018. augusztus). "Discovery of β-Arrestin Biased Ligands of 5-HT7R". J. Med. Chem. 61 (16): 7218–7233. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b00642. PMID 30028132. S2CID 51700960.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  14. ↑ Sprouse J, Reynolds L, Li X, Braselton J, Schmidt A (2004. január). "8-OH-DPAT as a 5-HT7 agonist: phase shifts of the circadian biological clock through increases in cAMP production". Neuropharmacology. 46 (1): 52–62. doi:10.1016/j.neuropharm.2003.08.007. PMID 14654097. S2CID 41623573.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  15. ↑ Davies MA, Sheffler DJ, Roth BL (2004). "Aripiprazole: A Novel Atypical Antipsychotic Drug With a Uniquely Robust Pharmacology". CNS Drug Reviews. 10 (4): 317–36. Hozzáférés: 2013. augusztus 4.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  16. ↑ Brenchat A, Ejarque M, Zamanillo D, Vela JM, Romero L (2011. augusztus). "Potentiation of morphine analgesia by adjuvant activation of 5-HT7 receptors". Journal of Pharmacological Sciences. 116 (4): 388–91. doi:10.1254/jphs.11039sc. PMID 21778664.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  17. ↑ Brenchat A, Nadal X, Romero L, Ovalle S, Muro A, Sánchez-Arroyos R, Portillo-Salido E, Pujol M, Montero A, Codony X, Burgueño J, Zamanillo D, Hamon M, Maldonado R, Vela JM (2010. június). "Pharmacological activation of 5-HT7 receptors reduces nerve injury-induced mechanical and thermal hypersensitivity". Pain. 149 (3): 483–94. doi:10.1016/j.pain.2010.03.007. PMID 20399562. S2CID 16613426.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  18. ↑ Brenchat A, Romero L, García M, Pujol M, Burgueño J, Torrens A, Hamon M, Baeyens JM, Buschmann H, Zamanillo D, Vela JM (2009. február). "5-HT7 receptor activation inhibits mechanical hypersensitivity secondary to capsaicin sensitization in mice". Pain. 141 (3): 239–47. doi:10.1016/j.pain.2008.11.009. PMID 19118950. S2CID 27144262.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  19. ↑ Powell SL, Gödecke T, Nikolic D, Chen SN, Ahn S, Dietz B, Farnsworth NR, van Breemen RB, Lankin DC, Pauli GF, Bolton JL (2008. december). "In vitro serotonergic activity of black cohosh and identification of N(omega)-methylserotonin as a potential active constituent". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 56 (24): 11718–26. doi:10.1021/jf803298z. PMC 3684073. PMID 19049296.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  20. ↑ Leopoldo M, Lacivita E, Contino M, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R (2007. augusztus). "Structure-activity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinehexanamides, a class of 5-HT7 receptor agents. 2". Journal of Medicinal Chemistry. 50 (17): 4214–21. doi:10.1021/jm070487n. PMID 17649988.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  21. ↑ Leopoldo M, Berardi F, Colabufo NA, Contino M, Lacivita E, Niso M, Perrone R, Tortorella V (2004. december). "Structure-affinity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinealkylamides, a new class of 5-hydroxytryptamine7 receptor agents". Journal of Medicinal Chemistry. 47 (26): 6616–24. doi:10.1021/jm049702f. PMID 15588097.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  22. ↑ Hogendorf AS, Hogendorf A, Kurczab R, Satała G, Lenda T, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Bugno R, Staroń J, Bojarski AJ (2017. május). "Low-basicity 5-HT7 Receptor Agonists Synthesized Using the van Leusen Multicomponent Protocol". Scientific Reports. 7 (1444): 1444. Bibcode:2017NatSR...7.1444H. doi:10.1038/s41598-017-00822-4. PMC 5431432. PMID 28473721.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  23. ↑ Latacz G, Hogendorf AS, Hogendorf A, Lubelska A, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Kieć-Kononowicz K, Handzlik J, Bojarski AJ (2018. szeptember). "Search for a 5-CT alternative. In vitro and in vivo evaluation of novel pharmacological tools: 3-(1-alkyl-1H-imidazol-5-yl)-1H-indole-5-carboxamides, low-basicity 5-HT7 receptor agonists". MedChemComm. 9 (11): 1882–1890. doi:10.1039/c8md00313k. PMC 6256855. PMID 30568756.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  24. ↑ Hogendorf AS, Hogendorf A, Popiolek-Barczyk K, Ciechanowska A, Mika J, Satała G, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Ponimaskin E, Schade S, Zeug A, Bijata M, Kubicki M, Kurczab R, Lenda T, Staroń J, Kurczab R, Satała G, Lenda T, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Bugno R, Staroń J, Bugno R, Duszyńska B, Pilarski B, Bojarski AJ (2019). "Fluorinated indole-imidazole conjugates: Selective orally bioavailable 5-HT7 receptor low-basicity agonists, potential neuropathic painkillers". European Journal of Medicinal Chemistry. 170: 261–275. doi:10.1016/j.ejmech.2019.03.017. PMID 30904783. S2CID 85498356.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  25. ↑ Pittalà V, Salerno L, Modica M, Siracusa MA, Romeo G (2007. szeptember). "5-HT7 receptor ligands: recent developments and potential therapeutic applications". Mini Reviews in Medicinal Chemistry. 7 (9): 945–60. doi:10.2174/138955707781662663. PMID 17897083.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  26. ↑ Leopoldo M (2004. március). "Serotonin(7) receptors (5-HT(7)Rs) and their ligands". Current Medicinal Chemistry. 11 (5): 629–61. doi:10.2174/0929867043455828. PMID 15032609.
  27. ↑ Volk B, Barkóczy J, Hegedűs E, Udvari S, Gacsályi I, Mezei T, Pallagi K, Kompagne H, Lévay G, Egyed A, Hársing LG, Spedding M, Simig G (2008. április). "(Phenylpiperazinyl-butyl)oxindoles as selective 5-HT7 receptor antagonists". Journal of Medicinal Chemistry. 51 (8): 2522–32. doi:10.1021/jm070279v. PMID 18361484.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  28. ↑ Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP, Tran TB, Meltzer HY, Roth BL (2009. július). "Amisulpride is a potent 5-HT7 antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo". Psychopharmacology. 205 (1): 119–28. doi:10.1007/s00213-009-1521-8. PMC 2821721. PMID 19337725.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  29. ↑ Ivachtchenko AV, Lavrovsky Y, Okun I (2016). "AVN-101: A Multi-Target Drug Candidate for the Treatment of CNS Disorders". J. Alzheimer's Dis. 53 (2): 583–620. doi:10.3233/JAD-151146. PMC 4969713. PMID 27232215.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  30. ↑ Lacivita E, Patarnello D, Stroth N, Caroli A, Niso M, Contino M, De Giorgio P, Di Pilato P, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R, Svenningsson P, Hedlund PB, Leopoldo M (2012). "Investigations on the 1-(2-Biphenyl)piperazine Motif: Identification of New Potent and Selective Ligands for the Serotonin7 (5-HT7) Receptor with Agonist or Antagonist Action in Vitro or ex Vivo". Journal of Medicinal Chemistry. 55 (14): 6375–6380. doi:10.1021/jm3003679. PMID 22738316.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  31. 1 2 Romero G, Pujol M, Pauwels PJ (2006. október). "Reanalysis of constitutively active rat and human 5-HT7(a) receptors in HEK-293F cells demonstrates lack of silent properties for reported neutral antagonists". Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 374 (1): 31–9. doi:10.1007/s00210-006-0093-y. PMID 16967291. S2CID 25203956.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  32. ↑ Forbes IT, Dabbs S, Duckworth DM, Jennings AJ, King FD, Lovell PJ, Brown AM, Collin L, Hagan JJ, Middlemiss DN, Riley GJ, Thomas DR, Upton N (1998. február). "(R)-3,N-dimethyl-N-[1-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl) propyl]benzenesulfonamide: the first selective 5-HT7 receptor antagonist". Journal of Medicinal Chemistry. 41 (5): 655–7. doi:10.1021/jm970519e. PMID 9513592.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  33. 1 2 Mahé C, Loetscher E, Feuerbach D, Müller W, Seiler MP, Schoeffter P (2004. július). "Differential inverse agonist efficacies of SB-258719, SB-258741 and SB-269970 at human recombinant serotonin 5-HT7 receptors". European Journal of Pharmacology. 495 (2–3): 97–102. doi:10.1016/j.ejphar.2004.05.033. PMID 15249157.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  34. ↑ Lovell PJ, Bromidge SM, Dabbs S, Duckworth DM, Forbes IT, Jennings AJ, King FD, Middlemiss DN, Rahman SK, Saunders DV, Collin LL, Hagan JJ, Riley GJ, Thomas DR (2000. február). "A novel, potent, and selective 5-HT(7) antagonist: (R)-3-(2-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethyl)pyrrolidine-1-sulfonyl) phen ol (SB-269970)". Journal of Medicinal Chemistry. 43 (3): 342–5. doi:10.1021/jm991151j. PMID 10669560.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  35. ↑ Forbes IT, Douglas S, Gribble AD, Ife RJ, Lightfoot AP, Garner AE, Riley GJ, Jeffrey P, Stevens AJ, Stean TO, Thomas DR (2002. november). "SB-656104-A: a novel 5-HT(7) receptor antagonist with improved in vivo properties". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 12 (22): 3341–4. doi:10.1016/S0960-894X(02)00690-X. PMID 12392747.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  36. ↑ Zhang J, Ferguson SS, Barak LS, Aber MJ, Giros B, Lefkowitz RJ, Caron MG (1997). "Molecular mechanisms of G protein-coupled receptor signaling: role of G protein-coupled receptor kinases and arrestins in receptor desensitization and resensitization". Receptors & Channels. 5 (3–4): 193–9. PMID 9606723.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  37. 1 2 3 4 Smith C, Rahman T, Toohey N, Mazurkiewicz J, Herrick-Davis K, Teitler M (2006. október). "Risperidone irreversibly binds to and inactivates the h5-HT7 serotonin receptor". Molecular Pharmacology. 70 (4): 1264–70. doi:10.1124/mol.106.024612. PMID 16870886. S2CID 1678887.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  38. 1 2 3 4 Knight JA, Smith C, Toohey N, Klein MT, Teitler M (2009. február). "Pharmacological analysis of the novel, rapid, and potent inactivation of the human 5-Hydroxytryptamine7 receptor by risperidone, 9-OH-Risperidone, and other inactivating antagonists". Molecular Pharmacology. 75 (2): 374–80. doi:10.1124/mol.108.052084. PMC 2671286. PMID 18996971.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a(z) 5-HT7 receptor című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk