Fibronektin

Fibronektin
Azonosítók
JelFN1, CIG, ED-B, FINC, FN, FNZ, GFND, GFND2, LETS, MSF, SMDCF
Entrez2335
OMIM135600
RefSeqNM_001306129
UniProtP02751
PDB1E88
GeneCardsFN1
Egyéb adatok
Lokusz2. krom. q35
A fibronektin és kötődoménjei moduláris szerkezete

A fibronektin nagy molekulatömegű (mintegy 500–600 kDa) glikoprotein az extracelluláris mátrixban, amely sejtmembránon áthaladó receptorokhoz (integrin) köt. A fibronektin más extracellulárismátrix-fehérjékhez, például kollagénhez, fibrinhez, heparán-szulfáthoz és proteoglikánokhoz (például szindekánok) is köt.

Dimer fehérje, mely 2 közel azonos monomerből áll, melyeket diszulfidhídpár köt össze. A fibronektint 1 gén állítja elő, de a pre-mRNS alternatív splicingja több izoforma keletkezését okozza.

Kétféle fibronektin található gerincesekben:

A fibronektin jelentős szerepet játszik a sejtadhézióban, -növekedésben, -vándorlásban és -differenciálódásban, és a sebgyógyulásban és embrionális fejlődésben is fontos. A megváltozott fibronektinexpresszió, -bontás és -szervezés számos betegséggel összefügg, például a rákkal, az arthritisszel és a fibrózissal.

Szerkezet

A fibronektin dimer fehérje, melyet 2 közel azonos polipeptidlánc alkot, melyeket 2 C-terminális diszulfidhíd köt össze. Minden fibronektinalegység molekulatömege 230–275 kDa, és 3 modultípust (I., II., III.) tartalmaz több példányban. Mindhárom modul 2 ellentétes irányú β-lemezzel β-szendvicset adva; azonban az I. és II. típusú fibronektindomént láncon belüli diszulfidhidak stabilizálják, míg a III. típusú fibronektindomén ilyet nem tartalmaz. A III. típusú doménben lévő diszulfidkötés-hiány lehetővé teszi számára a részleges szerkezetbomlást erőhatásra.

3 változó splicingú szakasz található a fibronektinprotomerben. 1 vagy 2 „többlet” (extra) III. típusú modul (EIIIA, EIIIB) lehet a sejtbeli fibronektinben, de a plazmafibronektinben sosincsenek jelen. Egy változó szakasz (V-szakasz) található a 14. és 15. III. típusú modul (III14–15) közt. A V-szakasz szerkezete az I. II. és III. típusú modulokétól különbözik, és jelenléte és hossza változhat. Ez tartalmazza az α4β1 ek kötőhelyét. A sejtbeli fibronektin nagy részében jelen van, de a plazmafibronektin 2 alegységéből csak 1-en található V-szakasz.

A modulok több funkcionális és fehérjekötő doménre oszthatók a fibronektinmonomer mentén. 4 fibronektinkötő domén van, amelyek lehetővé teszik a fibronektin más fibronektinrészecskékkel való kölcsönhatását. E fibronektinkötő domének egyike, az I1–5 az összeállító domén, mert a fibronektinmátrix-összeállítás elindításához szükséges. A III9–10 modulok a fibronektin „sejtkötő doménjénk” felelnek meg. Az RGD motívum (Arg–Gly–Asp) a III10 modulban található, és az α5β1 és αVβ3 sejtfelszíni integrinekkel történő sejtadhézió helye. A szinergiahely a III9 modul része, és a fibronektin α5β1 integrinekkel való kölcsönhatást modulálja. A fibronektinnek részei továbbá fibrin- (I1–5, I10–12), kollagén- (I6–9), fibulin-1- (III13–14), heparin- és szindekánkötő domének is (III12–14).

Funkció

A fibronektin számos funkciót lát el a gerincesek megfelelő életképességét biztosítandó. Érintett a sejtadhézióban, -növekedésben, -vándorlásban és -differenciálódásban. A sejtbeli fibronektin az extracellulári mátrixba kerül, mely az élőlény szerveit és szöveteit támasztja és választja el.

A fibronektin alapvető fontosságú a sebgyógyulásban. A fibrin mellett a plazmafibronektin a sérülés helyén lerakódva vérrögöt képez, gátolva a vérzést és védve a szövetet. A sérült szövet javítása során a fibroblasztok és makrofágok újramodellezik a helyet, lebontva az ideiglenes vérrögmátrixot és a normális környező szövet mátrixára cserélve azt. A fibroblaszts proteázokat, köztük mátrixmetalloproteinázokat szekretálnak, melyek lebontják a plazmafibronektint, majd sejtbeli fibronektint szekretálnak, oldhatatlan mátrixszá alakítva azt. A fibronektin proteázok általi lebontása feltehetően elősegíti a sebösszehúzódást, a sebgyógyulás egy alapvető lépését. A fibronektin bontása a V-szakaszt kiemeli, melynek része az α4β1 integrinkötő hely. E töredékek javíthatják az α4β1 integrint expresszáló sejtek kötését, lehetővé téve a környező mátrixhoz tapadást és annak összehúzását.

A fibronektin az embriogenezishez szükséges, génje knockoutja korai embrionális letalitást okoz. A fibronektin alapvető a sejtadhézió és -vándorlás irányításához az embrionális fejlődés orán. Az emlősök fejlődése során a fibronektinhiány hibás mezoderma-, idegcső- és érfejlődést okoz. Ehhez hasonlóan a normális fibronektinmátrix hiánya kétéltűekben a mezodermális mintázatokban hibát okoz, és gátolja a bélcsíra kialakulását.

A normál emberi nyálban is megtalálható, ahol a száj és a pharynx bakteriális patogének általi kolonizációját gátolja.

Mátrix-összeállítás

A sejtbeli fibronektin oldhatatlan fibrilláris mátrixszá áll össze összetett sejtmediált folyamat során. A fibronektinmátrix-összeállás akkor kezdődk, mikor sejtek – általában fibroblasztok – oldékony kompakt fibronektindimereket szekretálnak. Ezek a sejtfelszíni α5β1 integrinekhez kötve segítik azok csoportosítását. Az integrinkötött fibronektin helyi koncsentrációja megnő, lehetővé téve a kötött fibronektinrészecskék egymással való jobb kölcsönhatását. A rövid fibronektinszálak ezután a szomszédos sejtek közt kialakulnak. A mátrixösszeállás előrehaladtával ez oldékony szálak nagyobb, oldhatatlan szálakká alakulnak, melyek az extracelluláris mátrixot alkotják.

A fibronektin oldékonyból oldhatatlanná válása akkor folytatódik, mikor a rejtett fibronktinkötő helyek kiállnak a kötött fibronektinrészecske mentén. A sejtek feltehetően az integrinjeik húzásával nyújtják a fibronektint. Ez részben kihajtja a fibronektint a rejtett kötőhelyeket előhozva és lehetővé téve a környező fibronektinrészecskék összeállását. E kölcsönhatás teszi lehetővé az oldékony sejtkötött szálak elágazását és oldhatatlan fibronektinmátrixszá válását.

Egy transzmembrán fehérje, a CD93 a fibronektinmátrix létrejöttéhez (fibrillogenezis) szükséges a humán bőrér-endotéliumban. As a consequence, A CD93-knockdown e sejtben gátolja a fibrillogenezist. Ezenkívül a CD93-knockout egerek retinái a retina csírázási területén hibás fibronektinmátrixot mutatnak.

Klinikai jelentőség

Rák

Számos morfológiai változás ismert a tumorokban és tumoreredetű sejtvonalakban, amelyeket a csökkent fibronektinexpressziónak, megnövekedett fibronektinbomlásnak vagy csökkent fibronektinkötőreceptor-expressziónak tulajdonítanak.

A fibronektin érintett a rák kialakulásában. Tüdőrákban a fibronektinexpresszió magasabb, különösen nem kissejtes tüdőrákban. A tüdőráksejtek adhéziója a fibronektinhez növeli a karcinogén hatást és az apoptózisokozó kemoterápiás ágensekre való rezisztenciát. A fibronektin stimulálja a gonádszteroidokat, melyek a gerincesek androgénreceptoraival kölcsönhatnak, melyek képesek a ciklin D és más, a sejtciklust irányító gének expressziójának szabályzásában. Ezek alapján a fibronektin segítheti a tüdőrák kialakulását, túlélését és rezisztenciáját, így a rák ellen kifejlesztett gyógyszerek új célpontja lehet.

A fibronektin 1 a radiorezisztencia és rákprognózis potenciális biomarkere.

Az FN1–FGFR1 fúzió gyakori a foszfaturiás mezenchimatumorokban.

Sebgyógyulás

A fibronektin alapvető a sebgyógyulásban: szabályozza a granulációs szövet fejlődésében és szerveződésében szükséges sejtvándorláshoz és -növekedéshez való megfelelő felület kialakítását és a kötőszövetmátrix-újramodellezést és -szintézisét. A fibronektin biológiai jelentősége a sebgyógyulásban ismert in vivo. A plazmafibronektin-szint akut gyulladás vagy műtét után és disszeminált intravaszkuláris koaguláció esetén alacsonyabb.

A fibronektin az embrionális és felnőtt szövetek mátrixában (de utóbbiak alapmembránjában nem) található, de gyulladásos léziókban több helyen is előfordulhat. Véralvadá során a fibronektin a vérröggel kapcsolatban marad kovalens keresztköéssel a fibrinhez a fibrinstabilizáló faktor (XIII. faktor) segítségével. A fibroblasztok fontos szerepet játszanak a sebgyógyulásban a fibrinhez rögzüléssel. E kapcsolat fibronektint igényel, és fibronektin–fibrin keresztkötések létekor a legerősebb. A XIII-as faktor deficienciája gátolja a sebgyógyulást, mivel a fibroblasztok nem nőnek jól XIII-as faktor nélküli fibrin esetén. A fibronektin elősegíti a makrofágok és a fibroblasztok általi fagocitózist egyaránt. A sebhelyen a fibroblasztok a fibronektin segítségével bocsátják ki a kollagént. A fibronektin az újonnan lerakódott kollagénszálakkal közeli kapcsolatot mutatnak. Ezek mérete és hisztológiai jellemzői alapján valószínűleg III. típusú kollagénből (retikulin) állnak. Egy in vitro tanulmány natív kollagénnel kimutatta, hogy a fibronektin elsősorban e kollagénhez köt, más típusúakhoz kevésbé.

Kapcsolat a genetikai változatai és az Alzheimer-kór közt

A fibronektingén egy genetikai változata csökkentheti az Alzheimer-kór kockázatát egy több központú, több etnikai csoportot érintő genetikai epidemiológiai és funkcionális genomikai tanulmány alapján. E hatás oka lehet, hogy az agy jobban eltávolíthatja a toxikus anyagokat a vér-agy gáton keresztül.

Egy későbbi mechanisztikus tanulmány kimutatta, hogy az asztrocitaeredetű fibronektina gliovaszkuláris felületen halmozódik fel az APOE ε4 allél jelenlétében, gátolva a VEGFA/HB-EGF/IGF-1 növekedésifaktor-jelzőutat, és a vér-agy gát hibás működését okozza, így a fibronektin az APOE4-eredetű vaszkuláris diszfunkció mediátora Alzheimer-kórban.

Kölcsönhatások

Az integrin mellett a fibronektin számos más anyaghoz köt, például a fibrinhez, a tenaszcinhoz, a TNFα-hoz, a BMP-1-hez, a rotavírus-NSP-4-hez és sok bakteriális fibronektinkötő fehérjéhez (például az FBP-A és FBP-B N-terminális doménjéhez), valamint a heparán-szulfát glükózaminoglikánhoz.

A pUR4 rekombináns fehérje, mely inhibeálja a fibronektinpolimerizációt számos sejttípusban, például fibroblasztokban és endotél sejtekben is.

A fibronektin a következő fehérjékkel kölcsönhat:

Jegyzetek

  1. ↑ Mitrović S, Mitrović D, Todorović V (1995. július). "[Fibronectin--a multifunctional glycoprotein]". Srpski Arhiv Za Celokupno Lekarstvo. 123 (7–8): 198–201. PMID 17974429.
  2. 1 2 3 4 5 Pankov R, Yamada KM (2002. október). "Fibronectin at a glance". Journal of Cell Science. 115 (Pt 20): 3861–3863. doi:10.1242/jcs.00059. PMID 12244123.
  3. ↑ Williams CM, Engler AJ, Slone RD, Galante LL, Schwarzbauer JE (2008. május). "Fibronectin expression modulates mammary epithelial cell proliferation during acinar differentiation". Cancer Research. 68 (9): 3185–3192. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-2673. PMC 2748963. PMID 18451144.
  4. ↑ Kragstrup TW, Sohn DH, Lepus CM, Onuma K, Wang Q, Robinson WH, Sokolove J (2019). "Fibroblast-like synovial cell production of extra domain A fibronectin associates with inflammation in osteoarthritis". BMC Rheumatology. 3 46. doi:10.1186/s41927-019-0093-4. PMC 6886182. PMID 31819923.
  5. 1 2 3 Mao Y, Schwarzbauer JE (2005. szeptember). "Fibronectin fibrillogenesis, a cell-mediated matrix assembly process". Matrix Biology. 24 (6): 389–99. doi:10.1016/j.matbio.2005.06.008. PMID 16061370.
  6. ↑ Sitterley G. "Fibronectin". Sigma Aldrich.
  7. ↑ Erickson HP (2002). "Stretching fibronectin". Journal of Muscle Research and Cell Motility. 23 (5–6): 575–580. doi:10.1023/A:1023427026818. PMID 12785106. S2CID 7052723.
  8. ↑ Sechler JL, Corbett SA, Schwarzbauer JE (1997. december). "Modulatory roles for integrin activation and the synergy site of fibronectin during matrix assembly". Molecular Biology of the Cell. 8 (12): 2563–73. doi:10.1091/mbc.8.12.2563. PMC 25728. PMID 9398676.
  9. ↑ Grinnell F (1984). "Fibronectin and wound healing". Journal of Cellular Biochemistry. 26 (2): 107–116. doi:10.1002/jcb.240260206. PMID 6084665. S2CID 28645109.
  10. ↑ Valenick LV, Hsia HC, Schwarzbauer JE (2005. szeptember). "Fibronectin fragmentation promotes alpha4beta1 integrin-mediated contraction of a fibrin-fibronectin provisional matrix". Experimental Cell Research. 309 (1): 48–55. doi:10.1016/j.yexcr.2005.05.024. PMID 15992798.
  11. ↑ George EL, Georges-Labouesse EN, Patel-King RS, Rayburn H, Hynes RO (1993. december). "Defects in mesoderm, neural tube and vascular development in mouse embryos lacking fibronectin". Development. 119 (4): 1079–1091. doi:10.1242/dev.119.4.1079. PMID 8306876.
  12. ↑ Darribère T, Schwarzbauer JE (2000. április). "Fibronectin matrix composition and organization can regulate cell migration during amphibian development". Mechanisms of Development. 92 (2): 239–50. doi:10.1016/S0925-4773(00)00245-8. PMID 10727862. S2CID 2640979.
  13. ↑ Hasty DL, Simpson WA (1987. szeptember). "Effects of fibronectin and other salivary macromolecules on the adherence of Escherichia coli to buccal epithelial cells". Infection and Immunity. 55 (9): 2103–2109. doi:10.1128/IAI.55.9.2103-2109.1987. PMC 260663. PMID 3305363.
  14. ↑ Wierzbicka-Patynowski I, Schwarzbauer JE (2003. augusztus). "The ins and outs of fibronectin matrix assembly". Journal of Cell Science. 116 (Pt 16): 3269–3276. doi:10.1242/jcs.00670. PMID 12857786. S2CID 16975447.
  15. 1 2 Lugano R, Vemuri K, Yu D, Bergqvist M, Smits A, Essand M, Johansson S, Dejana E, Dimberg A (2018. augusztus). "CD93 promotes β1 integrin activation and fibronectin fibrillogenesis during tumor angiogenesis". The Journal of Clinical Investigation. 128 (8): 3280–3297. doi:10.1172/JCI97459. PMC 6063507. PMID 29763414.
  16. ↑ Hynes, Richard O. (1990). Fibronectins. Berlin: Springer-Verlag. ISBN 978-0-387-97050-9.
  17. ↑ Han S, Khuri FR, Roman J (2006. január). "Fibronectin stimulates non-small cell lung carcinoma cell growth through activation of Akt/mammalian target of rapamycin/S6 kinase and inactivation of LKB1/AMP-activated protein kinase signal pathways". Cancer Research. 66 (1): 315–23. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-2367. PMID 16397245.
  18. ↑ Jerhammar F, Ceder R, Garvin S, Grénman R, Grafström RC, Roberg K (2010. december). "Fibronectin 1 is a potential biomarker for radioresistance in head and neck squamous cell carcinoma". Cancer Biology & Therapy. 10 (12): 1244–1251. doi:10.4161/cbt.10.12.13432. PMID 20930522.
  19. ↑ Chicco D, Alameer A, Rahmati S, Jurman G (2022. november). "Towards a potential pan-cancer prognostic signature for gene expression based on probesets and ensemble machine learning". BioData Mining. 15 (1) 28. doi:10.1186/s13040-022-00312-y. eISSN 1756-0381. PMC 9632055. PMID 36329531.
  20. ↑ Wasserman JK, Purgina B, Lai CK, Gravel D, Mahaffey A, Bell D, Chiosea SI (2016. január). "Phosphaturic Mesenchymal Tumor Involving the Head and Neck: A Report of Five Cases with FGFR1 Fluorescence In Situ Hybridization Analysis". Head and Neck Pathology. 10 (3): 279–85. doi:10.1007/s12105-015-0678-1. PMC 4972751. PMID 26759148.
  21. ↑ Lee JC, Jeng YM, Su SY, Wu CT, Tsai KS, Lee CH, Lin CY, Carter JM, Huang JW, Chen SH, Shih SR, Mariño-Enríquez A, Chen CC, Folpe AL, Chang YL, Liang CW (2015. március). "Identification of a novel FN1-FGFR1 genetic fusion as a frequent event in phosphaturic mesenchymal tumour". The Journal of Pathology. 235 (4): 539–45. doi:10.1002/path.4465. PMID 25319834. S2CID 9887919.
  22. 1 2 Grinnell F, Billingham RE, Burgess L (1981. március). "Distribution of fibronectin during wound healing in vivo". The Journal of Investigative Dermatology. 76 (3): 181–189. doi:10.1111/1523-1747.ep12525694. PMID 7240787.
  23. ↑ Bruhn HD, Heimburger N (1976). "Factor-VIII-related antigen and cold-insoluble globulin in leukemias and carcinomas". Haemostasis. 5 (3): 189–192. doi:10.1159/000214134. PMID 1002003.
  24. ↑ Mosher DF (1975. augusztus). "Cross-linking of cold-insoluble globulin by fibrin-stabilizing factor". The Journal of Biological Chemistry. 250 (16): 6614–6621. doi:10.1016/S0021-9258(19)41110-1. PMID 1158872.
  25. ↑ Mosher DF (1976. március). "Action of fibrin-stabilizing factor on cold-insoluble globulin and alpha2-macroglobulin in clotting plasma". The Journal of Biological Chemistry. 251 (6): 1639–1645. doi:10.1016/S0021-9258(17)33696-7. PMID 56335.
  26. ↑ Engvall E, Ruoslahti E, Miller EJ (1978. június). "Affinity of fibronectin to collagens of different genetic types and to fibrinogen". The Journal of Experimental Medicine. 147 (6): 1584–1595. doi:10.1084/jem.147.6.1584. PMC 2184308. PMID 567240.
  27. ↑ Bhattarai P, Gunasekaran TI, Belloy ME, Reyes-Dumeyer D, Jülich D, Tayran H, Yilmaz E, Flaherty D, Turgutalp B, Sukumar G, Alba C, McGrath EM, Hupalo DN, Bacikova D, Le Guen Y, Lantigua R, Medrano M, Rivera D, Recio P, Nuriel T, Ertekin-Taner N, Teich AF, Dickson DW, Holley S, Greicius M, Dalgard CL, Zody M, Mayeux R, Kizil C, Vardarajan BN (2024. április). "Rare genetic variation in fibronectin 1 (FN1) protects against APOEε4 in Alzheimer's disease". Acta Neuropathologica. 147 (1) 70. doi:10.1007/s00401-024-02721-1. PMC 11006751. PMID 38598053.
  28. ↑ Bhattarai P, Yilmaz E, Cakir EÖ, Tayran H, Haq I, Murphy D, Keller JN, Le Grand Q, Eschbach JO, Celikkaya H, Cosacak MI, Yüceer Korkmaz H, Lee AJ, Haage V, Ma Y, Wang X, Nelson N, Lin W, Zhang Y, Turgutalp B, de Leeuw SM, Patel R, Jülich D, İş Ö, Holley SA, De Jager PL, Freudenberg U, Werner C, St George-Hyslop P, Ertekin-Taner N, Debette S, Elahi FM, Fisher ES, Phatnani H, Teich AF, Tubbesing K, Bertucci T, Temple S, Nuriel T, Vardarajan BN, Mayeux R, Kizil C (2026. szeptember). "Fibronectin mediates APOE4-driven blood–brain barrier dysfunction in Alzheimer's disease". Nature Aging. 6 (9): 1901–1927. doi:10.1038/s43587-026-01204-0.
  29. ↑ Sablon:Cte journal
  30. ↑ Jalkanen S, Jalkanen M (1992. február). "Lymphocyte CD44 binds the COOH-terminal heparin-binding domain of fibronectin". The Journal of Cell Biology. 116 (3): 817–25. doi:10.1083/jcb.116.3.817. PMC 2289325. PMID 1730778.
  31. ↑ Lapiere JC, Chen JD, Iwasaki T, Hu L, Uitto J, Woodley DT (1994. november). "Type VII collagen specifically binds fibronectin via a unique subdomain within the collagenous triple helix". The Journal of Investigative Dermatology. 103 (5): 637–41. doi:10.1111/1523-1747.ep12398270. PMID 7963647.
  32. ↑ Chen M, Marinkovich MP, Veis A, Cai X, Rao CN, O'Toole EA, Woodley DT (1997. június). "Interactions of the amino-terminal noncollagenous (NC1) domain of type VII collagen with extracellular matrix components. A potential role in epidermal-dermal adherence in human skin". The Journal of Biological Chemistry. 272 (23): 14516–22. doi:10.1074/jbc.272.23.14516. PMID 9169408.
  33. ↑ Salonen EM, Jauhiainen M, Zardi L, Vaheri A, Ehnholm C (1989. december). "Lipoprotein(a) binds to fibronectin and has serine proteinase activity capable of cleaving it". The EMBO Journal. 8 (13): 4035–40. doi:10.1002/j.1460-2075.1989.tb08586.x. PMC 401578. PMID 2531657.
  34. ↑ Martin JA, Miller BA, Scherb MB, Lembke LA, Buckwalter JA (2002. július). "Co-localization of insulin-like growth factor binding protein 3 and fibronectin in human articular cartilage". Osteoarthritis and Cartilage. 10 (7): 556–63. doi:10.1053/joca.2002.0791. PMID 12127836.
  35. ↑ Gui Y, Murphy LJ (2001. május). "Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-3 (IGFBP-3) binds to fibronectin (FN): demonstration of IGF-I/IGFBP-3/fn ternary complexes in human plasma". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 86 (5): 2104–10. doi:10.1210/jcem.86.5.7472. PMID 11344214.
  36. ↑ Chung CY, Zardi L, Erickson HP (1995. december). "Binding of tenascin-C to soluble fibronectin and matrix fibrils". The Journal of Biological Chemistry. 270 (48): 29012–7. doi:10.1074/jbc.270.48.29012. PMID 7499434.
  37. ↑ Zhou Y, Li L, Liu Q, Xing G, Kuai X, Sun J, Yin X, Wang J, Zhang L, He F (2008. május). "E3 ubiquitin ligase SIAH1 mediates ubiquitination and degradation of TRB3". Cellular Signalling. 20 (5): 942–8. doi:10.1016/j.cellsig.2008.01.010. PMID 18276110.

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a Fibronectin című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Források

További információk