Huntingtin

Huntingtin
Azonosítók
JelHtt
Entrez3064
OMIM613004
RefSeqNM_002111
UniProtP42858
PDB3IO6
GeneCardsHTT
Egyéb adatok
Lokusz4. krom. p16.3

A huntingtin (Htt) a HTT gén, más néven IT15 (interesting transcript 15) által kódolt fehérje. A mutált HTT okozza a Huntington-kórt, és vizsgálták szerepét ebben és a hosszútávú memóriatárolásban is.

Változó szerkezetű, a gén polimorfizmusai eltérő számú glutamint okoz a fehérjében. Vad típusú (normál) formájában a polimorf lokusz 6–35 glutamint tartalmaz. Azonban az autoszomális domináns Huntington-kórban érintettekben több mint 36 ismétlődés van (a legnagyobb ismert ismétlődésszám 250 körül van). Gyakori neve e betegségből származik, korábban az IT15 rövidítést használták.

A huntingtin tömege nagyrészt a glutamin mennyiségétől függ, előrejelzett tömege mintegy 350 kDa. A normál huntingtin 3144 aminosavat tartalmaz. Pontos funkciója nem ismert, de a neuronokban fontos. Szerepe lehet a sejtkommunikációban, az anyagátvitelben, fehérjék és más szerkezetek kötésében és az apoptózis elleni védelemben. A huntingtin szükséges a születés előtti normál fejlődéshez. Számos szövet expresszálja, a legnagyobb mértékű expresszió az agyban található.

Génje

A HTT gén 5’-vége többször ismétlődő CAG szekvenciát tartalmaz, ez kódolja a glutamint. Ez egy trinukleotid-ismétlődés. Általában 7 és 35 között van az ismétlődésszám.

A HTT gén a 4. kromoszóma p karjának 16.3 pozícióján található a 3 074 510. és a 3 243 960. bázispár közt

Fehérje

Funkció

A Htt funkciója nem teljesen tisztázott, de fontos az axonális transzportban. A huntingtin szükséges a fejlődésben, hiánya egerekben halálos. Nincs szekvenciahomológiája más fehérjékkel, és emberben és rágcsálókban is az agy és a herék expresszálják. Növeli az agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) transzkripcióját, de ennek mechanizmusa nem ismert. Immunohisztokémiai, elektronmikroszkópos és szubcelluláris frakcionálással végzett kísérletek alapján a huntingtin elsősorban a vezikulumokkal és mikrotubulusokkal áll kapcsolatban. Ezek alapján a mitokondriumok sejtvázhoz való rögzítését vagy transzportját teszi lehetővé. A Htt fontos a vezikulumok mozgásában, ugyanis a klatrinkötő HIP1 fehérjével kölcsönhatásba lépve mediálja az endocitózist. Ezenkívül az epitél polaritásban is fontos a RAB11A-val való kölcsönhatás révén.

Kölcsönhatások

A huntingtin legalább 19 másik fehérjével közvetlenül kölcsönhat, ebből 6 transzkripciós, 4 transzport-, 3 sejtkommunikációs funkciójú, a HIP5, a HIP11, a HIP13, a HIP15, a HIP16 és a CGI-125 funkciója ismeretlen. Több mint 100 kölcsönható fehérje ismert, például a huntingtinasszociált protein 1 (HAP1) és a huntingtinnel kölcsönható fehérje 1 (HIP1), ezeket általában kéthibrides vizsgálattal találták, és immunprecipitációval erősítették meg.

FehérjePoli-Q-hossz-függőségMűködés
α-adaptin C/HYPJIgenEndocitózis
Akt/PKBNemKináz
CBPIgenTranszkripciós koaktivátor acetiltranszferáz-funkcióval
CA150NemTranszkripciós aktivátor
CIP4Igencdc42-dependens jeltranszdukció
CtBPIgenTranszkripciós faktor
FIP2Nem ismertSejtmorfogenezis
Grb2Nem ismertNövekedésifaktorreceptor-kötő fehérje
HAP1IgenSejtanyagcsere
HAP40 (F8A1, F8A2, F8A3)Nem ismertNem ismert
HIP1IgenEndocitózis, proapoptotikus
HIP14/HYP-HIgenAnyagcsere, endocitózis
N-CoRIgenMagreceptor-korepresszor
NF-κBNem ismertTranszkripciós faktor
p53NemTranszkripciós faktor
PACSIN1IgenEndocitózis, aktin sejtváz
DLG4 (PSD-95)IgenPosztszinaptikus sűrűség
RASA1 (RasGAP)Nem ismertRas-aktivátor
SH3GL3IgenEndocitózis
SIN3AIgenTranszkripciós represszor
Sp1IgenTranszkripciós faktor

Ezenkívül kölcsönhat az alábbi fehérjékkel:

Mitokondriális diszfunkció

A huntingtin az ATM oxidatív DNS-károsodásra válaszoló komplexének támasztóproteinje. A mutáns huntingtin (mHtt) a mitokondriális diszfunkcióban fontos, gátolja az elektrontranszportláncot, emeli a reaktív oxigénszármazékok szintjét és az oxidatív stresszt. A DNS-oxidáció segítése hozzájárulhat a Huntington-kór tüneteihez.

Klinikai jelentősége

A trinukleotid-ismétlődés és a fenotípus kapcsolata a CAG-ismétlődés-szám függvényében
IsmétlődésszámBesorolásBetegség állapota
<26NormálNem érintett
26–35ÁtmenetiNem érintett
36–40Csökkent tünetek± érintett
>40Teljes tünetekÉrintett

A Huntington-kórt (HD) a huntingtin génjének mutációja okozza, ahol a többlet (35 feletti) CAG-ismétlődések instabil fehérjét eredményeznek. Ezek különösen hosszú N-terminális poliglutamint jelentenek. Így a HD trinukleotid-ismétlődéses betegség, más néven poliglutamin-betegség. A HD-ben található szekvencia a glutaminszekvencia trinukleotid-ismétlődéses bővülése a 18. aminosavtól. Egészséges emberekben ez 6–35 glutamint tartalmaz káros hatás nélkül. Azonban 36 vagy több glutamin hibás, mutáns Htt-t (mHtt) okoz. 36–39 glutamin közt csökkent hatása van a betegségnek.

A sejt enzimjei gyakran ezt a fehérjét töredékekre bontják. E töredékek neuronális intranukleáris inklúziókat (NII) alkotnak idegsejtekben, és más, normál fehérjéket is bevonhatnak magukba. Ezek jelenlétéről korábban úgy gondolták, hogy a Huntington-kór előrehaladásában működik közre. Később kimutatták, hogy a látható NII-k jelenléte növelte a neuronok élettartamát, és csökkentette a szomszédos neuronokban az mHtt-t. A különböző típusú aggregátumokat a mutáns fehérje alkotja, beleértve a korábbi tanulmányokban a láthatósághoz túl kicsiket is. A neuronhalál valószínűsége nehezen megjósolható. Valószínűleg több tényező is fontos, például a CAG-ismétlődések száma a HTT génben és a neuron kitettsége diffúz intracellularis mHtt-nek. A NII-k működhetnek túlélési mechanizmusként – és nem patogén mechanizmusként – a diffúz Htt mennyiségének csökkentésével. Ez különösen gyakori a mozgáskoordináló striatumban és a gondolkodást és érzelmet irányító frontális kéregben.

36–40 CAG ismétlődéssel rendelkezőkben kialakulhatnak a Huntington-kór jelei és tünetei, 40 ismétlődés felett pedig 50–60 éven belül kialakulnak. 60 feletti ismétlődés esetén a HD súlyos változata, a juvenilis HD alakul ki. Így a CAG ismétlődések száma befolyásolja a kort, melynél kialakul a kór. Nem diagnosztizáltak 36 alatti ismétlődésszámú esetet.

A módosult gén öröklődése során a CAG-ismétlődések száma változhat, általában növekszik, különösen az apától örökölve. 28–35 CAG ismétlődéssel rendelkező embereknél nem mutatták ki a kórt, de gyermekeiknél az ismétlődésszám növekedése esetén jelentkezhet a kór.

Jegyzetek

  1. 1 2 The Huntington's Disease Collaborative Research Group (1993. március). "A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. The Huntington's Disease Collaborative Research Group" (PDF). Cell. 72 (6): 971–83. doi:10.1016/0092-8674(93)90585-E. hdl:2027.42/30901. PMID 8458085. S2CID 802885. 2020. március 13. dátummal az eredetiből archiválva. Hozzáférés: 2019. augusztus 29.
  2. ↑ Choi YB, Kadakkuzha BM, Liu XA, Akhmedov K, Kandel ER, Puthanveettil SV (2014. július 23.). "Huntingtin is critical both pre- and postsynaptically for long-term learning-related synaptic plasticity in Aplysia". PLOS ONE. 9 (7): e103004. Bibcode:2014PLoSO...9j3004C. doi:10.1371/journal.pone.0103004. PMC 4108396. PMID 25054562.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: oldalszám helyett cikk száma (link) CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  3. ↑ Nance MA, Mathias-Hagen V, Breningstall G, Wick MJ, McGlennen RC (1999. január). "Analysis of a very large trinucleotide repeat in a patient with juvenile Huntington's disease". Neurology. 52 (2): 392–4. doi:10.1212/wnl.52.2.392. PMID 9932964. S2CID 33091017. 2009. május 5. dátummal az eredetiből archiválva. Hozzáférés: 2009. május 2.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  4. 1 2 Nasir J, Floresco SB, O'Kusky JR, Diewert VM, Richman JM, Zeisler J, Borowski A, Marth JD, Phillips AG, Hayden MR (1995. június). "Targeted disruption of the Huntington's disease gene results in embryonic lethality and behavioral and morphological changes in heterozygotes". Cell. 81 (5): 811–23. doi:10.1016/0092-8674(95)90542-1. PMID 7774020. S2CID 16835259.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  5. ↑ "HTT gene". 2016. február 2. dátummal az eredetiből archiválva. Hozzáférés: 2016. február 18.
  6. ↑ Vitet H, Brandt V, Saudou F (2020. augusztus). "Traffic signaling: new functions of huntingtin and axonal transport in neurological disease". Current Opinion in Neurobiology. 63: 122–130. doi:10.1016/j.conb.2020.04.001. PMID 32408142. S2CID 218596089.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  7. ↑ Cattaneo E, Zuccato C, Tartari M (2005. december). "Normal huntingtin function: an alternative approach to Huntington's disease". Nature Reviews. Neuroscience. 6 (12): 919–30. doi:10.1038/nrn1806. PMID 16288298. S2CID 10119487.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  8. ↑ Zuccato C, Ciammola A, Rigamonti D, Leavitt BR, Goffredo D, Conti L, MacDonald ME, Friedlander RM, Silani V, Hayden MR, Timmusk T, Sipione S, Cattaneo E (2001. július). "Loss of huntingtin-mediated BDNF gene transcription in Huntington's disease". Science. 293 (5529): 493–8. doi:10.1126/science.1059581. PMID 11408619. S2CID 20703272. {{cite journal}}: Invalid |display-authors=6 (súgó)CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  9. ↑ Hoffner G, Kahlem P, Djian P (2002. március). "Perinuclear localization of huntingtin as a consequence of its binding to microtubules through an interaction with beta-tubulin: relevance to Huntington's disease". Journal of Cell Science. 115 (Pt 5): 941–8. doi:10.1242/jcs.115.5.941. PMID 11870213.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  10. ↑ DiFiglia M, Sapp E, Chase K, Schwarz C, Meloni A, Young C, Martin E, Vonsattel JP, Carraway R, Reeves SA (1995. május). "Huntingtin is a cytoplasmic protein associated with vesicles in human and rat brain neurons". Neuron. 14 (5): 1075–81. doi:10.1016/0896-6273(95)90346-1. PMID 7748555. S2CID 18071283.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  11. ↑ Velier J, Kim M, Schwarz C, Kim TW, Sapp E, Chase K, Aronin N, DiFiglia M (1998. július). "Wild-type and mutant huntingtins function in vesicle trafficking in the secretory and endocytic pathways". Experimental Neurology. 152 (1): 34–40. doi:10.1006/exnr.1998.6832. PMID 9682010. S2CID 36726422.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  12. ↑ Waelter S, Scherzinger E, Hasenbank R, Nordhoff E, Lurz R, Goehler H, Gauss C, Sathasivam K, Bates GP, Lehrach H, Wanker EE (2001. augusztus). "The huntingtin interacting protein HIP1 is a clathrin and alpha-adaptin-binding protein involved in receptor-mediated endocytosis". Human Molecular Genetics. 10 (17): 1807–17. doi:10.1093/hmg/10.17.1807. PMID 11532990.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  13. ↑ Elias S, McGuire JR, Yu H, Humbert S (2015. május). "Huntingtin Is Required for Epithelial Polarity through RAB11A-Mediated Apical Trafficking of PAR3-aPKC". PLOS Biology. 13 (5): e1002142. doi:10.1371/journal.pbio.1002142. PMC 4420272. PMID 25942483.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: oldalszám helyett cikk száma (link) CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  14. ↑ Harjes P, Wanker EE (2003. augusztus). "The hunt for huntingtin function: interaction partners tell many different stories". Trends in Biochemical Sciences. 28 (8): 425–33. doi:10.1016/S0968-0004(03)00168-3. PMID 12932731.
  15. ↑ Goehler H, Lalowski M, Stelzl U, Waelter S, Stroedicke M, Worm U, Droege A, Lindenberg KS, Knoblich M, Haenig C, Herbst M, Suopanki J, Scherzinger E, Abraham C, Bauer B, Hasenbank R, Fritzsche A, Ludewig AH, Büssow K, Buessow K, Coleman SH, Gutekunst CA, Landwehrmeyer BG, Lehrach H, Wanker EE (2004. szeptember). "A protein interaction network links GIT1, an enhancer of huntingtin aggregation, to Huntington's disease". Molecular Cell. 15 (6): 853–65. doi:10.1016/j.molcel.2004.09.016. PMID 15383276.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  16. ↑ Wanker EE, Rovira C, Scherzinger E, Hasenbank R, Wälter S, Tait D, Colicelli J, Lehrach H (1997. március). "HIP-I: a huntingtin interacting protein isolated by the yeast two-hybrid system". Human Molecular Genetics. 6 (3): 487–95. doi:10.1093/hmg/6.3.487. PMID 9147654.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  17. 1 2 Liu YF, Deth RC, Devys D (1997. március). "SH3 domain-dependent association of huntingtin with epidermal growth factor receptor signaling complexes". The Journal of Biological Chemistry. 272 (13): 8121–4. doi:10.1074/jbc.272.13.8121. PMID 9079622.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  18. ↑ Steffan JS, Kazantsev A, Spasic-Boskovic O, Greenwald M, Zhu YZ, Gohler H, Wanker EE, Bates GP, Housman DE, Thompson LM (2000. június). "The Huntington's disease protein interacts with p53 and CREB-binding protein and represses transcription". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (12): 6763–8. Bibcode:2000PNAS...97.6763S. doi:10.1073/pnas.100110097. PMC 18731. PMID 10823891.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  19. ↑ Modregger J, DiProspero NA, Charles V, Tagle DA, Plomann M (2002. október). "PACSIN 1 interacts with huntingtin and is absent from synaptic varicosities in presymptomatic Huntington's disease brains". Human Molecular Genetics. 11 (21): 2547–58. doi:10.1093/hmg/11.21.2547. PMID 12354780.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  20. ↑ Sittler A, Wälter S, Wedemeyer N, Hasenbank R, Scherzinger E, Eickhoff H, Bates GP, Lehrach H, Wanker EE (1998. október). "SH3GL3 associates with the Huntingtin exon 1 protein and promotes the formation of polygln-containing protein aggregates". Molecular Cell. 2 (4): 427–36. doi:10.1016/S1097-2765(00)80142-2. PMID 9809064.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  21. ↑ Li SH, Cheng AL, Zhou H, Lam S, Rao M, Li H, Li XJ (2002. március). "Interaction of Huntington disease protein with transcriptional activator Sp1". Molecular and Cellular Biology. 22 (5): 1277–87. doi:10.1128/MCB.22.5.1277-1287.2002. PMC 134707. PMID 11839795.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  22. ↑ Kalchman MA, Graham RK, Xia G, Koide HB, Hodgson JG, Graham KC, Goldberg YP, Gietz RD, Pickart CM, Hayden MR (1996. augusztus). "Huntingtin is ubiquitinated and interacts with a specific ubiquitin-conjugating enzyme". The Journal of Biological Chemistry. 271 (32): 19385–94. doi:10.1074/jbc.271.32.19385. PMID 8702625.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  23. ↑ Liu YF, Dorow D, Marshall J (2000. június). "Activation of MLK2-mediated signaling cascades by polyglutamine-expanded huntingtin". The Journal of Biological Chemistry. 275 (25): 19035–40. doi:10.1074/jbc.C000180200. PMID 10801775.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  24. ↑ Hattula K, Peränen J (2000). "FIP-2, a coiled-coil protein, links Huntingtin to Rab8 and modulates cellular morphogenesis". Current Biology. 10 (24): 1603–6. doi:10.1016/S0960-9822(00)00864-2. PMID 11137014. S2CID 12836037.
  25. 1 2 3 Faber PW, Barnes GT, Srinidhi J, Chen J, Gusella JF, MacDonald ME (1998. szeptember). "Huntingtin interacts with a family of WW domain proteins". Human Molecular Genetics. 7 (9): 1463–74. doi:10.1093/hmg/7.9.1463. PMID 9700202.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  26. ↑ Holbert S, Dedeoglu A, Humbert S, Saudou F, Ferrante RJ, Néri C (2003. március). "Cdc42-interacting protein 4 binds to huntingtin: neuropathologic and biological evidence for a role in Huntington's disease". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (5): 2712–7. Bibcode:2003PNAS..100.2712H. doi:10.1073/pnas.0437967100. PMC 151406. PMID 12604778.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  27. ↑ Singaraja RR, Hadano S, Metzler M, Givan S, Wellington CL, Warby S, Yanai A, Gutekunst CA, Leavitt BR, Yi H, Fichter K, Gan L, McCutcheon K, Chopra V, Michel J, Hersch SM, Ikeda JE, Hayden MR (2002. november). "HIP14, a novel ankyrin domain-containing protein, links huntingtin to intracellular trafficking and endocytosis". Human Molecular Genetics. 11 (23): 2815–28. doi:10.1093/hmg/11.23.2815. PMID 12393793.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  28. ↑ Liu Z, Zhou T, Ziegler AC, Dimitrion P, Zuo L (2017). "Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases: From Molecular Mechanisms to Clinical Applications". Oxid Med Cell Longev. 2017: 2525967. doi:10.1155/2017/2525967. PMC 5529664. PMID 28785371.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: oldalszám helyett cikk száma (link) CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  29. ↑ Maiuri, Tamara; Mocle, Andrew J.; Hung, Claudia L.; Xia, Jianrun; van Roon-Mom, Willeke M. C.; Truant, Ray (2016. december 25.). "Huntingtin is a scaffolding protein in the ATM oxidative DNA damage response complex". Human Molecular Genetics. 26 (2): 395–406. doi:10.1093/hmg/ddw395. PMID 28017939.
  30. ↑ Ayala-Peña S (2013. szeptember). "Role of oxidative DNA damage in mitochondrial dysfunction and Huntington's disease pathogenesis". Free Radic. Biol. Med. 62: 102–10. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.017. PMC 3722255. PMID 23602907.
  31. 1 2 Walker FO (2007. január). "Huntington's disease". Lancet. 369 (9557): 218–28. doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID 17240289. S2CID 46151626.
  32. 1 2 Chong SS, Almqvist E, Telenius H, LaTray L, Nichol K, Bourdelat-Parks B, Goldberg YP, Haddad BR, Richards F, Sillence D, Greenberg CR, Ives E, Van den Engh G, Hughes MR, Hayden MR (1997. február). "Contribution of DNA sequence and CAG size to mutation frequencies of intermediate alleles for Huntington disease: evidence from single sperm analyses". Human Molecular Genetics. 6 (2): 301–9. doi:10.1093/hmg/6.2.301. PMID 9063751.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  33. ↑ Davies SW, Turmaine M, Cozens BA, DiFiglia M, Sharp AH, Ross CA, Scherzinger E, Wanker EE, Mangiarini L, Bates GP (1997. augusztus). "Formation of neuronal intranuclear inclusions underlies the neurological dysfunction in mice transgenic for the HD mutation". Cell. 90 (3): 537–48. doi:10.1016/S0092-8674(00)80513-9. PMID 9267033. S2CID 549691.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  34. ↑ Arrasate M, Mitra S, Schweitzer ES, Segal MR, Finkbeiner S (2004. október). "Inclusion body formation reduces levels of mutant huntingtin and the risk of neuronal death". Nature. 431 (7010): 805–10. Bibcode:2004Natur.431..805A. doi:10.1038/nature02998. PMID 15483602.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  35. ↑ Sahl SJ, Lau L, Vonk WI, Weiss LE, Frydman J, Moerner WE (2016). "Delayed Emergence of Subdiffraction-Sized Mutant Huntingtin Fibrils Following Inclusion Body Formation". Q Rev Biophys. 49: e2. doi:10.1017/S0033583515000219. PMC 4785097. PMID 26350150.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  36. ↑ Orr HT (2004. október). "Neurodegenerative disease: neuron protection agency". Nature. 431 (7010): 747–8. Bibcode:2004Natur.431..747O. doi:10.1038/431747a. PMID 15483586. S2CID 285829.

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a Huntingtin című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Források

További információk