| Trombin | |
| Azonosítók | |
| Jel | F2, PT, PPRGL2, THPH1 |
| Entrez | 2147 |
| OMIM | 178930 |
| RefSeq | NM_000506 |
| UniProt | P00734 |
| PDB | 1A2C |
| GeneCards | F2 |
| Egyéb adatok | |
| EC-szám | 3.4.21.5 |
| Lokusz | 11. krom. p11.2 |
A trombin (IIa faktor, EC 3.4.21.5) a fibrinogént fibrinné alakító, valamint más, a véralvadással összefüggő reakciókat katalizáló szerinproteáz.
A protrombint (II-es faktor) a humán F2 gén kódolja. Ezt proteolízissel a véralvadás során a protrombinázkomplex trombinná bontja.
A fibrinogén és a fibrin felfedezése után Alexander Schmidt 1872-ben egy fibrinogént fibrinné alakító enzim lehetőségéről írt.
A protrombint Cornelis Adrianus Pekelharing fedezte fel 1894-ben.
A trombint a protrombin aktivált X-es faktor (Xa faktor) által 2 helyen történő bontása hozza létre. A Xa faktor aktivitását az Va faktorhoz való kötése jelentősen növeli, ezek alkotják a protrombinázkomplexet. A protrombint a máj termeli, és kotranszlációsan módosul K-vitamin-dependens reakció során, mely 10–12 N-terminális glutaminsavat γ-karboxiglutaminsavvá (Gla) alakít. Ca2+ jelenlétében a Gla segíti a protrombin foszfolipid kettősrétegekhez való kötését. A K-vitamin-hiány vagy a warfarin gátolja a Gla-keletkezést, lassítva a koagulációt.
Egészséges felnőttekben az antitrombin normális aktivitása mintegy 1,1 egység/ml. Újszülöttekben a trombinszint születés után folyamatosan nő a felnőttekben található értékhez – a születés után 1 nappal mérhető 0,5 egység/ml-ről a féléves kortól mérhető kb. 0,9 egység/ml-ig.
A véralvadásban a trombin a XI-es faktort XIa, a VIII-as faktort VIIIa, az V-ös faktort Va, a XIII-as faktort XIIIa faktorrá, a fibrinogént fibrinné alakítja. Ez utóbbiban a trombin a fibrinopeptid A-t és B-t a megfelelő Aα és Bβ láncokról fibrinmonomerek keletkezésével leválasztja.
A XIIIa faktor a fibrin lizinjei és glutaminjai közti kovalens kötések létrejöttét katalizáló transzglutamináz. A kovalens kötések növelik a fibrin stabilitását. A trombin a trombomodulinnal kölcsönhat.
A véralvadásban való aktivitása részeként a trombin segíti a trombociták aktiválását és összetapadását membránjukon lévő proteázaktivált receptoraik aktiválásával.
A trombomodulinhoz kötött trombin aktiválja a C-fehérjét, mely a koagulációs kaszkád inhibitora. A C-fehérje aktiválása a trombin trombomodulinhoz – az endotélium fontos membránfehérjéjéhez – való kötésekor jelentősen nő. Az aktív C-fehérje inaktiválja a Va és VIIIa faktorokat. Az aktív C-fehérje S-fehérjéhez való kötése aktiválását kissé növeli. A trombint inaktiválja továbbá az antitrombin, mely szerpin (szerinproteáz-gátló).
A protrombin molekulatömege mintegy 72 kDa. Katalitikus doménje a protrombin 1.2 töredékről válik le, aktív trombint létrehozva, melynek tömege 36 kDa. Szerkezetileg a PA proteázklán tagja.
A protrombin4 doménből áll, ezek az N-terminális Gla-domén, 2 Kringle-domén és egy C-terminális tripszinszerű szerinproteáz-domén. A Xa faktor az V-ös faktorral mint kofaktorral a Gla és a két Kringle-domén leválását okozza (1.2-es töredéket létrehozva), és fennmarad a csak a szerinproteáz-doménből álló trombin.
Mint minden szerinproteáz, a protrombin is belső peptidkötés bomlásával alakul aktív trombinná, mely új N-terminális Ile–NH+3-t tesz elérhetővé. Egy korábbi szerinproteáz-aktivációs modell szerint az új N-terminus β-redőbe kerül, a katalitikus aminosavak megfelelő konformációját segítve. A trombin kristályszerkezetével szemben a hidrogén-deutérium cserés tömegspektrometria szerint ez az N-terminális Ile nem kerül a β-redőbe apotrombinban. Azonban a trombomodulin aktív részének kötése allosztérikusan segíti az aktív trombinkonformációt az N-terminális szakasz beillesztésével.
Jelenleg kb. 30 emberben mutattak ki kongenitális protrombindeficienciát, amely nem tévesztendő össze a protrombin G20210A mutációval, mely szintén a II-es faktor mutációja. A protrombin G20210A is kongenitális.
A protrombin G20210A általában nem társul más faktormutációkkal (a leggyakoribb közülük a V-ös faktor Leiden-mutációja). A gén öröklődhet heterozigótaként (1 pár) vagy sokkal ritkábban homozigótaként, és nem kötődik nemhez vagy vércsoporthoz. A homozigóta mutációk a heterozigótáknál jobban növelik a trombóziskockázatot, de a relatív kockázatnövekedés nem jól ismert. Más potenciális trombóziskockázatok, például a szájon át adott fogamzásgátlók tovább növelhetik a kockázaot. A korábban kimutatott kapcsolat a gyulladásos bélbetegségek (például a Crohn-betegség vagy az ulceratív colitis) és a protrombin G20210A vagy a V-ös faktor Leiden-mutációja közt újabb tanulmányok nem igazoltak kapcsolatot.
A protrombinaktiváció a fiziológiás és patológiás véralvadásban egyaránt fontos. Több protrombint érintő ritka betegség ismert (például ilyen a hipoprotrombinémia). Autoimmun betegségekben az antiprotrombin antitestek fontosak lehetnek a lupusz-antikoaguláns és az antifoszfolipid-szindróma kialakulásában. A hiperprothrombinémia oka lehet a G20210A mutáció.
Az erős vazokonstriktor és mitogén trombin a szubarachnoidális vérzést követő vasospasmus fő tényezője lehet. A rupturával járó agyi aneurizma során kiömlő vér az agyi artériák körül megalvadva trombint szabadít fel. Ez hosszabb ideig tartó akut érszűkülöetet okoz, melynek következménye agyi ischaemia és stroke lehet.
A trombogenezis dinamikus folyamata mellett a trombint jelentős proinflammatorikus hatás jellemzi, amely befolyásolhatja az atherosclerosis kialakulását és előrehaladását. A proteázaktivált receptorokkal (PAR-1, PAR-3, PAR-4) való kölcsönhatások réén, melyek minden artériafali elemben nagy mennyiségben vannak jelen, a trombin proaterogén hatásokra – ilyenek a gyulladás, az atherosclerosisos plakkban való fehérvérsejt-aktiváció, a megnövekedett oxidatív stressz, az érsimaizomsejtek vándorlása és proliferációja, az apoptózis és az angiogenezis.
A trombin a trombusok fiziológiájában is érintett: jelenléte a trombusét is jelenti. 2013-ban egy trombin jelenlétét észlelő rendszert fejlesztettek egerekben. Ez a peptiddel bevont, „jelzővegyületekhez” kötött vas-oxidot alkalmaz. Ha egy peptid trombinhoz kötődik, a jelzővegyület felszabadul, és megjelenik a vizeletben, ahol kimutatható. Humán tesztelés ekkor nem történt.
Erős proteolitikus specificitása miatt a trombin értékes biokémiai eszköz. A trombin bontási helye (LVPRGS) gyakran része a rekombinánsfúziósfehérje-szerkezetek kapcsoló szakaszainak. A fúziós fehérje tisztítása után a trombin felhasználható e hely argininje és glicinje közti bontásra, eltávolítva a tisztító jelt a fehérjéről nagy fokú specificitással.
A protrombinkomplex-koncentrátum és az újonnan fagyasztott plazma protrombingazdag koagulációsfaktor-preparátumok, melyek bizonyos (általában gyógyszer miatti) protrombinhiányok javítására használhatók. Javallatai például a warfarin miatti vérzés.
A protrombin befolyásolása a legtöbb antikoaguláns hatásmechanizmusának alapja. A warfarin és hasonló szerek számos koagulációs faktor – például a protrombin – K-vitamin-dependens karboxilezését gátolja. A heparin növeli az antitrombin affinitását a trombinhoz és a Xa faktorhoz. A közvetlen trombingátlók újabb gyógyszercsoport, és közvetlenül annak aktív helyéhez kötve gátolják a trombint.
A rekombináns trombin porként elérhető vizes oldatba való újraalakításhoz. Topikusan használható műtét során a hemosztázis segítésére. A kapillárisokból és kis vénákból való csekély vérzés kontrollálására hasznos, de súlyos vérzés esetén hatástalan, és nem javallott.
A trombin a fibrinogénnel együtt Fibrimex néven húskötő ágens. Mindkét fehérje sertés- vagy marhavérből származik. Gyártója szerint vegyes húsok előállítására használható, izomhúsok keverésével, formázásával és adagolásával, csökkrntve a termelési költséget minőségromlás nélkül.
Jan Bertoft, a Svéd Fogyasztói Szervezet vezetője szerint ez „a fogyasztók félrevezetésének veszélyével jár, mivel nincs mód e megváltoztatott hús valóditól való megkülönböztetésére”.
Ez a szócikk részben vagy egészben a Thrombin című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
