Vinkulin

Vinkulin
Azonosítók
JelVCL, CMD1W, CMH15, HEL114, MV
Entrez7414
OMIM193065
RefSeqNM_003373
UniProtP18206
PDB1TR2
GeneCardsVCL
Egyéb adatok
Lokusz10. krom. q22.2
A vinkulin globuláris fehérje, mérete nagyjából 115 × 85 × 65 Å.

Emlősökben a vinkulin membrán-sejtvázfehérje a fokális adhéziós plakkokban, amely az integrin és az aktin sejtváz közti kapcsolatban vesz részt. A vinkulin sejtvázfehérje, mely sejtközi és sejt-mátrx kapcsolatokban is részt vesz, ahol feltehetően az F-aktin membránhoz kapcsolásában résztvevő fehérjék egyike.

Egymástól függetlenül fedezték fel Benny Geiger és Keith Burridge, szekvenciája 20–30%-ban hasonlít a hasonló funkciójú α-kateninre.

Ha talinhoz vagy α-aktininhoz köt, a vinkulin alakja, így kötési tulajdonságai is megváltoznak. A vinkulin génje 1 példányban fordul elő, és nincs hiányában funkcióit átvevő ismert rokona. Splicingvariánsa, a metavinkulin is vinkulint igényel heterodimerizációhoz, és tőle függően működik.

Szerkezet

A vinkulin 117 kDa-os sejtvázfehérje 1066 aminosavval. A fehérje bázikus N-terminális és savas C-terminális doménből áll, melyeket prolingazdag középső szakasz választ el. A vinkulin gömbölyű fejdomént tartalmaz, mely a talin és az α-aktinin kötőhelye, valamint tirozin-foszforilációshelyet, míg a farok F-aktin-, paxillin- és lipidkötőhelyet tartalmaz.

A fehérjének gyakorlatilag 835 aminosavas feje van, mely 4 doménre osztható, és melyet a C-terminális farokkal kötőszakasz kapcsolja össze.

A fehérje 3D-szerkezetének 2004-es felfedezése fényt vet arra, hogy változtatja alakját különböző funkciók betöltéséhez. Például a vinkulin képes a sejt mozgékonyságát irányítani aktív és inaktív állapot közt változva. Inaktív állapotában a vinkulin feje és farka közt kölcsönhatás van, míg aktív állapotban – mint ami a talinkötéskor jellemző – ez az intramolekuláris kölcsönhatás megszakad. Vagyis amikor a talin α-hélixeinek kötőhelyei helikális csoporthoz kötődnek a vinkulin fejdoménjén, helikális csoportátalakulás indul el, ami az 1–4. α-hélixek átrendeződését okozza, 5 hélixes csoportot létrehozva. E funkció megjelenik rákban is, ahol annak mozgását és a rák előrehaladását szabályozza a test más részeire.

Mechanizmus és funkció

A sejtek terjedése és mozgása a sejtfelszíni integrinreceptorok az extracelluláris mátrix adhéziós molekuláihoz kötve történő folyamat. A vinkulin a fokális adhézióval és adherens junkciókkal függ össze, jelentős fehérjedinamikát eredményezve. Ezek az aktinszálakat és keresztkötőket a külső közeg, a sejtmembrán és az aktin sejtváz közt nukleáló komplexek. A fokális adhéziónál lévő komplex számos fehérjéből – például vinkulinból, α-aktininból, paxillinból és talinból – áll a sejtmembrán belső oldalán.

Pontosabban a vinkulin N-terminusa a talinhoz köt, amely a β-integrinekhez köt, míg a C-terminus az aktinhoz, a foszfolipidekhez és a paxillinképző homodimerekhez köt. A vinkulin-talin és -aktin kötéseket a polioszfoinozitidek szabályozzák, és a foszfolipidek inhibeálják. A komplex ezután az aktinszálakat a membránhoz rögzíti, segítve a talinra gyakorolt erő növelését a fokális adhézióban.

A vinkulin elvesztése számos sejtfunkcióra hat: gátolja a komplexképzést, a sejtadhéziót és -terjedést. A fehérje hiánya a sejtterjedést csökkenti, amit a stresszrostképződés és fokális adhéziók mennyiségének csökkenése, valamint a lamellipódiumok kiterjedésének gátlása is jelez. A vinkulinhiányos sejtek növekedési kúpjai lassabban haladnak, filopódiumaik és lamellipódiumaik kevésbé stabilak, mint a vad típuséi.

Aktiváció

A vinkulin aktív-inaktív állapot közti egyensúlyban van jelen. Az aktív állapot a partnerhez való kötéskor jelenik meg. E változások akkor történnek meg, amikor a vinkulin a fokális adhéziós pontokkal kölcsönhat, amelyekhez köt. A vinkulin inaktív formája citoplazmatikus a fokális adhéziós pontokhoz kötődő aktívval szemben. A talin a vinkulinaktiváció fő indítója fokális komplexekben való jelenléte miatt. A vinkulin kombinatorikai modellje szerint az α-aktinin vagy a talin a vinkulint egyedül vagy foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát (PIP2) vagy aktin segítségével aktiválhatja. Ez az inaktív vinkulin fej-farok kapcsolatának bontásával történik.

Kötőhely

A vinkulinkötőhelyek elsősorban a talinban és talinszerű molekulákban találhatók, melyek lehetővé teszik a vele való kötést, stabilizálval az integrinmediált sejt-mátrix kapcsolatokat. A talin az integrineket az aktin sejtvázhoz kapcsolja. A vinkulinkötőhelyek konszenzusos szekvenciája LxxAAxxVAxxVxxLIxxA, és 4 amfipatikus α-hélixet mutat. A VBS-t meghatározó hidrofób aminosavak „rejtettek”, és helikális kötegek magjában vannak, melyek a talint alkotják.

Splicingvariánsok

A simaizom és a vázizom (és valószínűleg kisebb mértékig a szívizom) jól differenciált kontraktilis állapotában a vinkulin mellett annak egy splicingvariánsát, a 3′-kódolórégiójában egy további exonnal, is expresszálja, ez a hosszabb metavinkulin izoforma, melynek tömege kb. 150 kDa., és melynek léte az 1980-as évek óta ismert. Az eggyel több exon transzlációja 68–79 aminosavas savas csoportot ad hozzá a C-terminális farok I. és II. hélixei közt. E csoport mutációi összefüggnek az öröklött idiopátiás dilatatív kardiomiopátiával.

E hozzáadott szakasz emlősökben 68, békákban 79 aminosavat tartalmaz. A sertés-, humán, csirke- és békametavinkulin-szekvenciák összehasonlítása alapján e szakasz 2 részes: az 1. rész változó, a 2. állandósult. Mindkét izoforma megtalálható az izmok adherens szerkezeteiben, például a simaizmok sűrű plakkjaiban, a szívizomsejtek interkaláris lemezeiben és a vázizmok kosztamereiben. A metavinkulin farka a fejhez kisebb affinitást mutat a vinkulinénál. A metavinkulin esetén a farokdomén C-terminális hidrofób hajtűkörének kihajlását gátolja a 68 aminosavas szakasz negatív töltése, foszfolipidaktivált normál izoformát igényelve a metavinkulin teljes aktiválásához.

Kölcsönhatások

A vinkulin többek közt az alábbi fehérjékkel lép kölcsönhatásba:

Vékonybél-diszbiózis esetén az irritábilisbél-szindróma tüneteként anti-CdtB antitestek ismertek, melyek befolyásolják a vinkulinfunkciót, amely szükséges a bélmozgáshoz.

Jegyzetek

  1. ↑ Geiger B (1979. szeptember). "A 130K protein from chicken gizzard: its localization at the termini of microfilament bundles in cultured chicken cells". Cell. 18 (1): 193–205. doi:10.1016/0092-8674(79)90368-4. PMID 574428. S2CID 33153559.
  2. ↑ Burridge K, Feramisco JR (1980. március). "Microinjection and localization of a 130K protein in living fibroblasts: a relationship to actin and fibronectin". Cell. 19 (3): 587–95. doi:10.1016/s0092-8674(80)80035-3. PMID 6988083. S2CID 43087259.
  3. 1 2 Goldmann WH, Ingber DE (2002. január). "Intact vinculin protein is required for control of cell shape, cell mechanics, and rac-dependent lamellipodia formation". Biochemical and Biophysical Research Communications. 290 (2): 749–55. doi:10.1006/bbrc.2001.6243. PMID 11785963.
  4. 1 2 3 Borgon RA, Vonrhein C, Bricogne G, Bois PR, Izard T (2004. július). "Crystal structure of human vinculin". Structure. 12 (7): 1189–1197. doi:10.1016/j.str.2004.05.009. PMID 15242595.
  5. ↑ Brown MC, Perrotta JA, Turner CE (1996. november 2.). "Identification of LIM3 as the principal determinant of paxillin focal adhesion localization and characterization of a novel motif on paxillin directing vinculin and focal adhesion kinase binding". J Cell Biol. 135 (4): 1109–1123. doi:10.1083/jcb.135.4.1109. PMC 2133378. PMID 8922390.
  6. ↑ Xu W, Baribault H, Adamson ED (1998. január). "Vinculin knockout results in heart and brain defects during embryonic development". Development. 125 (2): 327–37. doi:10.1242/dev.125.2.327. PMID 9486805.
  7. ↑ Ezzell RM, Goldmann WH, Wang N, Parashurama N, Parasharama N, Ingber DE (1997. február). "Vinculin promotes cell spreading by mechanically coupling integrins to the cytoskeleton". Experimental Cell Research. 231 (1): 14–26. doi:10.1006/excr.1996.3451. PMID 9056408.
  8. ↑ {{cite journal|vauthors=Varnum-Finney B, Reichardt LF|title=Vinculin-deficient PC12 cell lines extend unstable lamellipodia and filopodia and have a reduced rate of neurite outgrowth|journal=J Cell Biol. 1994 Nov;127(4):1071-84. doi: 10.1083/jcb.127.4.1071. PMID: 7962069; PMCID: PMC2200064. Based on research[forrás?], it has been postulated that the lack of vinculin may decrease cell adhesion by inhibiting focal adhesion assembly and preventing actin polymerization. On the other hand, overexpression of vinculin may restore adhesion and spreading by promoting recruitment of cytoskeletal proteins to the focal adhesion complex at the site of integrin binding. Vinculin's ability to interact with integrins to the cytoskeleton at the focal adhesion appears to be critical for control of cytoskeletal mechanics, cell spreading, and lamellipodia formation. Thus, vinculin appears to play a key role in shape control based on its ability to modulate focal adhesion structure and function.<ref>Callaway DJ, Nicholl ID, Shi B, Reyes G, Farago B, Bu Z (2024). "Nanoscale dynamics of the cadherin-catenin complex bound to vinculin revealed by neutron spin echo spectroscopy". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 129 (39). doi:10.1073/pnas.2408459121. PMC 11441495. PMID 39298480.
  9. ↑ Gingras AR, Vogel KP, Steinhoff HJ, Ziegler WH, Patel B, Emsley J, Critchley DR, Roberts GC, Barsukov IL (2006. február). "Structural and dynamic characterization of a vinculin binding site in the talin rod". Biochemistry. 45 (6): 1805–17. doi:10.1021/bi052136l. PMID 16460027.
  10. ↑ Feramisco JR, Smart JE, Burridge K, Helfman DM, Thomas GP (1982. szeptember). "Co-existence of vinculin and a vinculin-like protein of higher molecular weight in smooth muscle". The Journal of Biological Chemistry. 257 (18): 11024–31. doi:10.1016/S0021-9258(18)33927-9. PMID 6809764.
  11. ↑ Witt S, Zieseniss A, Fock U, Jockusch BM, Illenberger S (2004. július). "Comparative biochemical analysis suggests that vinculin and metavinculin cooperate in muscular adhesion sites". The Journal of Biological Chemistry. 279 (30): 31533–43. doi:10.1074/jbc.M314245200. PMID 15159399.
  12. ↑ Strasser P, Gimona M, Herzog M, Geiger B, Small JV (1993. február). "Variable and constant regions in the C-terminus of vinculin and metavinculin. Cloning and expression of fragments in E. coli". FEBS Letters. 317 (3): 189–94. doi:10.1016/0014-5793(93)81274-4. PMID 8425604. S2CID 39567003.
  13. ↑ Belkin AM, Ornatsky OI, Glukhova MA, Koteliansky VE (1988. augusztus). "Immunolocalization of meta-vinculin in human smooth and cardiac muscles". The Journal of Cell Biology. 107 (2): 545–53. doi:10.1083/jcb.107.2.545. PMC 2115213. PMID 3138246.
  14. ↑ Hazan RB, Kang L, Roe S, Borgen PI, Rimm DL (1997. december). "Vinculin is associated with the E-cadherin adhesion complex". The Journal of Biological Chemistry. 272 (51): 32448–53. doi:10.1074/jbc.272.51.32448. PMID 9405455.
  15. ↑ Hazan RB, Norton L (1998. április). "The epidermal growth factor receptor modulates the interaction of E-cadherin with the actin cytoskeleton". The Journal of Biological Chemistry. 273 (15): 9078–84. doi:10.1074/jbc.273.15.9078. PMID 9535896.
  16. ↑ Turner CE, Brown MC, Perrotta JA, Riedy MC, Nikolopoulos SN, McDonald AR, Bagrodia S, Thomas S, Leventhal PS (1999. május). "Paxillin LD4 motif binds PAK and PIX through a novel 95-kD ankyrin repeat, ARF-GAP protein: A role in cytoskeletal remodeling". The Journal of Cell Biology. 145 (4): 851–63. doi:10.1083/jcb.145.4.851. PMC 2133183. PMID 10330411.
  17. ↑ Mazaki Y, Hashimoto S, Sabe H (1997. március). "Monocyte cells and cancer cells express novel paxillin isoforms with different binding properties to focal adhesion proteins". The Journal of Biological Chemistry. 272 (11): 7437–44. doi:10.1074/jbc.272.11.7437. PMID 9054445.
  18. ↑ Brown MC, Perrotta JA, Turner CE (1996. november). "Identification of LIM3 as the principal determinant of paxillin focal adhesion localization and characterization of a novel motif on paxillin directing vinculin and focal adhesion kinase binding". The Journal of Cell Biology. 135 (4): 1109–23. doi:10.1083/jcb.135.4.1109. PMC 2133378. PMID 8922390.
  19. ↑ Mandai K, Nakanishi H, Satoh A, Takahashi K, Satoh K, Nishioka H, Mizoguchi A, Takai Y (1999. március). "Ponsin/SH3P12: an l-afadin- and vinculin-binding protein localized at cell-cell and cell-matrix adherens junctions". The Journal of Cell Biology. 144 (5): 1001–17. doi:10.1083/jcb.144.5.1001. PMC 2148189. PMID 10085297.
  20. ↑ Pimentel M, Morales W, Pokkunuri V, Brikos C, Kim SM, Kim SE, Triantafyllou K, Weitsman S, Marsh Z, Marsh E, Chua KS, Srinivasan S, Barlow GM, Chang C (2015. május). "Autoimmunity Links Vinculin to the Pathophysiology of Chronic Functional Bowel Changes Following Campylobacter jejuni Infection in a Rat Model". Digestive Diseases and Sciences. 60 (5): 1195–205. doi:10.1007/s10620-014-3435-5. PMID 25424202. S2CID 22408999.

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a Vinculin című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Források

További információk