Afatinib

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Afatinib
Nome IUPAC
N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC24H25ClFN5O3
Massa molecolare (u)485.937 g/mol
Numero CAS850140-72-6
Numero EINECS810-720-4
Codice ATCL01XE13
PubChem10184653
DrugBankDBDB08916
SMILES
CN(C)C\C=C\C(=O)Nc3cc1c(Nc(cc2Cl)ccc2F)ncnc1cc3OC4COCC4
Dati farmacocinetici
Legame proteico95%
MetabolismoCYP non coinvolto
Emivita37 ore
EscrezioneFeci (85%), urina (4%)
Indicazioni di sicurezza
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Afatinib, venduto tra gli altri con il marchio Giotrif, è un farmaco usato per trattare il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Appartiene alla famiglia di farmaci inibitori della tirosina chinasi . È un farmaco somministrato per vie orali.

È principalmente usato per trattare i casi di NSCLC che ospitano mutazioni nel gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

Usi medici

Ha ricevuto l'approvazione normativa per il solo trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, sebbene ci siano prove emergenti a supporto del suo uso benefico in altri tumori come il cancro al seno.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali, organizzati a seconda della loro frequenza, includono:

Molto comune (> 10% di frequenza)
Comune (frequenza 1-10%)
Non comune (frequenza 0,1-1%)

Meccanismo di azione

Così come lapatinib e neratinib, afatinib è un inibitore della proteina chinasi che inibisce irreversibilmente sia la chinasi del fattore di crescita epidermica umana del recettore 2 (Her2), sia quella del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Afatinib non è attivo solo contro le stesse mutazioni di EGFR che sono già bersaglio degli inibitori della tirosina-chinasi di prima generazione (TKI) come erlotinib o gefitinib, ma anche contro altre mutazioni meno comuni (contro le quali le molecole di prima generazione non hanno effetto). Comunque afatinib non è attivo contro la mutazione T790M, che generalmente richiede l'utilizzo di molecole di terza generazione come osimertinib. A causa della sua attività aggiuntiva contro Her2, questa molecola è in fase di studio per il carcinoma mammario e altri tumori spinti da EGFR e Her2.

Afatinib si lega in modo covalente alla cisteina numero 797 del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) tramite un'addizione di Michael (IC 50 = 0,5 nM ).

Test clinici

Nel marzo 2010 è iniziato con questo farmaco uno studio di fase III su pazienti con NSCLC chiamato Lux-Lung 5 . I risultati intermedi dell'autunno 2010 rivelavano un prolungamento pari al triplo nella sopravvivenza dei pazienti liberi dalla progressione della malattia, senza però incrementare la sopravvivenza globale. Nel maggio 2012, lo studio di Fase IIb / III Lux-Lung 1 è giunto alla stessa conclusione.

Nel gennaio 2015 uno studio di fase III su persone con NSCLC sostenne che il farmaco avesse prolungato l'aspettativa di vita nell'adenocarcinoma NSCLC in stadio IV con tumori 19-positivi di tipo Mutazione EGFR, rispetto alla tradizionale chemioterapia basata sul cisplatino, di un anno (33 mesi contro 21 mesi). Lo stesso studio mostra anche la presenza di una forte attività contro le mutazioni dell'esone 18 (in particolare G719) ed è, pertanto, la terapia EGFR-TKI attualmente preferita per tali mutazioni (in particolare G719x).

I risultati dei test clinici di fase II per il carcinoma mammario in cui è sovraespresso il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano 2 (carcinoma mammario Her2-positivo) sono stati descritti come promettenti dagli autori, con 19 su 41 pazienti che hanno tratto beneficio da afatinib. Sono in corso studi di fase III col metodo doppio cieco per confermare o confutare questo risultato. Tumori al seno Her2-negativi hanno mostrato una risposta limitata o assente al farmaco.

Note

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  7. 1 2 Giotrif : EPAR -Product Information (PDF), su European Medicines Agency, Boehringer Ingelheim International GmbH, 16 ottobre 2013. URL consultato il 28 gennaio 2014 (archiviato dall'url originale il 4 febbraio 2014).
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  13. ↑ Afatinib (BIBW 2992*) Triples Progression Free Survival in Phase III Study in Lung Cancer Patients, su businesswire.com, BusinessWire, 11 ottobre 2010.
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  15. ↑ Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials, in The Lancet. Oncology, vol. 16, n. 2, February 2015, pp. 141-51, DOI:10.1016/s1470-2045(14)71173-8, PMID 25589191.
  16. ↑ EGFR Exon 18 Mutations in Lung Cancer: Molecular Predictors of Augmented Sensitivity to Afatinib or Neratinib as Compared with First- or Third-Generation TKIs, in Clinical Cancer Research, vol. 21, n. 23, Dicembre 2015, pp. 5305-13, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-15-1046, PMID 26206867.
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