Con il nome di Amanitina si intendono vari polipeptidi biciclici contenuti in specie di funghi quali Amanita phalloides, Amanita virosa, Amanita verna, Galerina marginata e altre specie.
Si riportano di seguito le descrizioni delle principali amanitine.
| Sostanza | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | LD50 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| α-Amanitina | CH2OH | OH | OH | NH2 | OH | 0,3 |
| β-Amanitina | CH2OH | OH | OH | OH | OH | 0,5 |
| γ-Amanitina | CH3 | OH | OH | NH2 | OH | 0,2 |
| ε-Amanitina | CH3 | OH | OH | OH | OH | 0,3 |
| Amanina | CH2OH | OH | OH | OH | H | 0,5 |
| Amanullina | CH3 | H | OH | NH2 | OH | >20 |
| Acido amanullinico | CH3 | H | OH | OH | OH | >20 |
| Proamanullina | CH3 | H | H | NH2 | H | >20 |
 |
Le amanitine interferiscono con processi di sintesi proteica provocando un progressivo calo del contenuto proteico cellulare e necrosi delle cellule.
L'avvelenamento con le amanitine è caratterizzato da quattro fasi.
Fase 1. È il cosiddetto periodo di latenza che va dalle 6 alle 24 ore dall'ingestione (dalle 10 alle 12 in media) durante il quale il paziente non accusa alcun sintomo.
Fase 2, detta anche fase coleriforme o gastrointestinale. I sintomi appaiono all'improvviso sotto forma di dolori addominali, vomito incoercibile e diarrea profusa, arsura e sudorazione accentuata congiunte ad anuria.
La forte disidratazione è causa di ipovolemia che se non trattata conduce ad insufficienza prerenale (cioè dovuta non alle tossine ma alla sofferenza che il rene subisce con la forte disidratazione) con aggravamento in shock ipovolemico e morte del paziente.
Fase 3 o fase epatica. Insorge tra la 24ª e la 36ª ora dall'ingestione, in media alla 36ª. Se il paziente sopravvive alla fase coleriforme può dare segni di miglioramento, ma a questo periodo segue generalmente una rapida e consistente perdita delle forze, prostrazione e insonnia causata dai dolori. La morte può sopraggiungere entro 48 ore (dose massiccia) nel 50-90% dei casi per progressivo e irreversibile danno al fegato, ai reni, e ai muscoli, cuore compreso, ma il malessere più tipicamente permane dai 6 agli 8 giorni negli adulti e dai 4 ai 6 giorni per i bambini.
La fase epatica è caratterizzata da aumento iniziale delle transaminasi fino a 100000 UI/l e l'intossicazione è più severa se le ALAT sono al di sopra di 1000 UI/l. Fin dalla 48ª ora si notano un calo nella glicemia e nell'attività protrombinica.
Fase 4, insufficienza epatica grave. Insorge tipicamente in quarta o quinta giornata. Si riscontrano un calo netto di protrombinemia e fattore V della coagulazione. Un calo delle transaminasi è indice di necrosi epatica e implica prognosi infausta per il paziente.
La morte di solito segue un periodo di coma epatico caratterizzato da convulsioni, crisi respiratorie ed emorragie interne (tipicamente intestinali), ipoglicemia, coagulopatia ed insufficienza renale acuta.
Se si ha un miglioramento, questo generalmente richiede minimo un mese ed è accompagnato da gonfiore del fegato. L'autopsia di solito rivela degenerazione grassa e necrosi del fegato e dei reni.
La principale e più efficace amanitina responsabile dell'avvelenamento è la alpha. Questa molecola è costituita da otto residui aminoacidici legati tra loro da legami peptidici a formare un grande anello centrale. La caratteristica strutturale più distintiva è un secondo anello più piccolo formato da un ponte di triptationina (un legame tioetere tra la catena laterale di una residuo di triptofano e quella di una cisteina). Questo ponte biciclico conferisce alla molecola una rigidità tridimensionale eccezionale. Nell’α-amanitina sono presenti due modificazioni ulteriori che aumentano ulteriormente la rigidità conformazionale: un gruppo idrossilico sull’anello indolico del triptofano in posizione 6 e un residuo di diidrossi-isoleucina (con due gruppi idrossilici aggiuntivi nelle posizioni 3 e 4 della catena laterale). Grazie a questa architettura compatta, l’α-amanitina è straordinariamente stabile: resiste all’ebollizione, all’ambiente acido dello stomaco, agli enzimi digestivi e al metabolismo epatico. A differenza della maggior parte delle tossine peptidiche fungine, le amatossine non sono prodotte da enzimi non-ribosomali, ma seguono una via ribosomiale: sono codificate direttamente nel genoma del fungo come peptidi precursori brevi, successivamente ciclizzati e modificati da enzimi specializzati (tra cui la prolil oligopeptidasi POPB e citocromi P450).
L’α-amanitina è un potente inibitore specifico della RNA polimerasi II (Pol II), l’enzima responsabile della trascrizione di tutto l’mRNA codificante per proteine nelle cellule eucariotiche. La tossina si lega con altissima affinità (nell’ordine dei picomoli) alla subunità maggiore RPB1 dell’enzima, interagendo specificamente con l’elica ponte (bridge helix) e il loop trigger. Questo legame blocca il normale movimento di traslocazione del filamento di DNA stampo dopo l’incorporazione di ciascun nucleotide nella catena nascente di mRNA. Di conseguenza, l’enzima viene “bloccato” in una conformazione ibrida anomala, impedendo il proseguimento della trascrizione. La sintesi di nuovi trascritti di mRNA si arresta quasi completamente, con conseguente collasso della produzione proteica e attivazione dell’apoptosi, soprattutto nelle cellule con elevata attività trascrizionale. A differenza di molti altri chemioterapici, l’azione dell’α-amanitina è indipendente dal ciclo cellulare, rendendola in grado di colpire sia cellule in attiva proliferazione sia cellule quiescenti o dormienti.
A partire dalla metà degli anni 2010, l’α-amanitina è stata trasformata da potente veleno in un’arma promettente contro il cancro. Grazie alla sua capacità di bloccare la produzione di proteine in modo indipendente dal ciclo cellulare, viene oggi utilizzata come “carico utile” (payload) in una nuova generazione di farmaci mirati chiamati ATAC (coniugati anticorpo-amatossina). Il candidato più avanzato è HDP-101 (nome ufficiale: pamlectabart tismanitin), sviluppato nel 2025 dal team di ricerca di Heidelberg Pharma. Si tratta di un anticorpo diretto contro la proteina BCMA, unito all’α-amanitina, e viene testato nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (cioè che non risponde più alle terapie standard).
Nel trial clinico di Fase I/IIa (NCT04879043), la dose è stata aumentata progressivamente fino a 218 µg/kg senza che si raggiungesse una dose massima tollerata. Nel novembre 2025 il farmaco ha ricevuto la designazione Fast Track dalla FDA, e nell’aprile 2026 è stata selezionata la dose da usare nella Fase II. Nei gruppi trattati con dosi più alte (90-140 µg/kg) si è osservato un tasso di risposta tra il 38% e il 57%. Alcuni pazienti, anche quelli già resistenti a molte altre terapie, hanno ottenuto remissioni complete durature, con risposte che in alcuni casi superano l’anno di durata. Il profilo di sicurezza è risultato buono: gli effetti collaterali sono stati per lo più lievi o moderati e facilmente gestibili, senza problemi significativi al fegato, agli occhi o ai reni.
Ciò che rende l’α-amanitina particolarmente interessante è la sua capacità di colpire non solo le cellule tumorali che si dividono rapidamente, ma anche quelle “dormienti” o staminali, che di solito sopravvivono alle chemioterapie tradizionali e causano ricadute. Inoltre, grazie alla sua struttura idrofila, riesce a superare alcuni meccanismi di resistenza che rendono inefficaci altri farmaci. La tecnologia ATAC sta ora allargando il suo campo d’azione anche ai tumori solidi. Coniugati diretti contro la proteina TROP2 hanno dimostrato, in modelli preclinici di cancro al pancreas e al seno triplo-negativo, di eliminare completamente il tumore, superando in efficacia il farmaco già approvato sacituzumab govitecan. Nel gennaio 2026 la grande compagnia farmaceutica Takeda ha avviato un trial di Fase I/II per testare un candidato ATAC proprio sui tumori solidi.
Questi importanti progressi sono stati pubblicati nel 2026 in una review editoriale dall’amanitologo italiano Danny LeVan-Cicchetti (Università degli Studi di Roma La Sapienza) coinvolto nel team di ricerca di Heidelberg Pharma per ottimizzare le applicazioni antitumorali delle amatossine minimizzando la loro epatotossicità collaterale sui pazienti volontari.
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