Brendon Small è nato a Springfield, in Illinois, nel 1975. Durante la sua infanzia, lui e la sua famiglia si sono trasferiti in California. Small ha iniziato a studiare chitarra all'età di 14 anni, dopo che un bambino nel suo quartiere ha iniziato a insegnargli come suonare e fare musica.
Si è laureato alla Palma High School di Salinas, in California, e successivamente alla Berklee College of Music nel 1997. Durante gli studi musicali, ha frequentato contemporaneamente diverse lezioni di scrittura e commedia all'Emerson College. Dopo la laurea ha deciso di lasciare per un po' di tempo la musica rock poiché "stava svanendo di popolarità", quindi ha deciso di provare con la stand-up comedy.
Durante un'esibizione presso il Comedy Studio di Harvard Square fu notato da Loren Bouchard, il quale all'epoca stava lavorando ad un episodio pilota per UPN prodotto da Tom Snyder Productions, che alla fine si è evoluto in Home Movies.
Carriera
È stato il co-creatore, autore, doppiatore e compositore delle serie animata Home Movies, andata in onda per cinque stagioni dal 1999 al 2004.
Nel 2006 ha creato un'altra serie animata per adulti chiamata Metalocalypse, andata in onda fino al 2012. Anche in questo caso ha lavorato in diverse vesti tra cui quelle di autore e musicista. La serie è incentrata sulla band death metalDethklok, gruppo musicale virtuale di cui Small è cantante e polistrumentista.
2004: Songs Brendon's Not Allowed to Name (noto anche come "web") – Download gratuito online precedentemente disponibile sul sito web di Small, comprendente 15 canzoni tratte da Home Movies e una versione preliminare della sigla di Metalocalypse
2006: Home Movies: Bonus CD (Pubblicato insieme al cofanetto della quarta stagione di *Home Movies*.)
2006: Saw III soundtrack (Versione europea) (presentava il brano dei Dethklok "Hatredcopter"; accreditato come Brendon Small.)
2019: Scott Ian - Black Knight: Sword Of Rage (Music From The Original Pinball Soundtrack) (Produttore, Programmazione batteria, Tastiere, Autore [Aggiuntivo], Chitarra [Aggiuntiva])
2024: Jon Benjamin - The Original Motion Picture Soundtrack Of The (Unproduced) Film...The Jazz Daredevil (Coproduttore, interprete, lavoro di chitarra su "Murder Plot (The Caretaker's Theme)")
2008: Zimmers Hole – When You Were Shouting at the Devil... We Were in League with Satan (voce ospite attiva "The Vowel Song" come Nathan Explosion da Dethklok)
2010: Exodus - Assorted Atrocities: The Exodus Documentary (Intervistato ospite, con Tommy Blacha (Metalocalypse), È stato pubblicato come parte del cofanetto DVD/CD del 2010 intitolato Shovel Headed Tour Machine: Live at Wacken and Other Assorted Atrocities.)
2012: Sex Slaves – Call of the Wild (assolo di chitarra "Let's Make Out")
2012: Sylencer – A Lethal Dose of Truth (assolo di chitarra "Get It Up") (Van Halen cover, con Gene Hoglan e the Heathen)
2014: Flying Lotus – You're Dead! (lavorare sulla chitarra "Turkey Dog Coma" e "Siren Song", con Thundercat (West Coast Get Down, Suicidal Tendencies,, Kamasi Washington (West Coast Get Down, Dinner Party, Gerald Wilson Orchestra, Throttle Elevator Music), Angel Deradoorian, Arlene Deradoorian, Andres Renteria, Brandon Coleman, Justin Brown, Niki Randa e Miguel Atwood Ferguson)
2014: Romantic Rebel – Romantic Rebel (lavorare sulla chitarra "Lie")
2014: The Levinson Bros & Rob Kutner – "The Season of ForGiftNess" (voce ospite e assolo di chitarra)
2015: The Aristocrats – Tres Caballeros (voce ospite attiva "Smuggler's Corridor")
2020: Posehn – Grandpa Metal (assolo di chitarra "Goblin Love", con Jill Janus (1975-2018) (Huntress))
2020: The Boozehoundz - 99 Bottles (voci ospiti su "10")
2026: Nili Brosh - Eventide (assolo di chitarra "Roulette", con Nick Semrad, Tyreek Jackson, Virgil Donati (The State, Southern Sons, Planet X, Ring of Fire, Icefish) e Shachar Boussani)