Nel 1937, si iscrive al Partito Nazionale Fascista ottenendo un posto di insegnamento a Pescara. Il 10 novembre 1939 partecipa ai Littoriali e si classifica primo in politica educativa. L'anno dopo, insieme a Giaime Pintor, entra a far parte della commissione giudicatrice dei Prelittoriali. Di formazione crociana, collabora nei primi anni quaranta alla rivista di Giuseppe Bottai, Primato. Per il gerarca fascista ha parole di grande ammirazione intellettuale.
Si accosta successivamente al marxismo, e nel 1943 viene arrestato per cospirazione antifascista unitamente a Leone Ginzburg, che troverà poi la morte durante la prigionia a via Tasso. A lui Muscetta dedicò Cultura e poesia di G. G. Belli, uno dei libri suoi più famosi, insieme agli studi su Boccaccio e su De Sanctis.
Svolge l'attività di professore di letteratura italiana presso le università di Catania e di Roma dal 1963 al 1983, nonché alla Sorbona di Parigi.
Dirige per l'Einaudi l'edizione delle opere del conterraneo Francesco De Sanctis e il Parnaso Italiano, per la Feltrinelli la Biblioteca dei classici italiani, per Laterza la monumentale Letteratura italiana. Storia e testi in 10 volumi e 20 tomi. Collabora a numerosi quotidiani e periodici. Studia a fondo l'opera poetica di Giuseppe Gioachino Belli e Vincenzo Padula. Traduce, fra l'altro, I fiori del male di Baudelaire, oltre a scrivere versi in proprio (Versi e versioni del 1986).
Nel 1956, in qualità di direttore della rivista Società, raccoglie le firme di un manifesto di deplorazione dell'intervento sovietico in Ungheria, che viene sottoscritto da numerosi intellettuali di sinistra, noto come Manifesto dei 101.
↑Da lui definito "il Machiavelli di provincia": Francesco Saverio Festa, Fiorella Bruno, Bruno Ucci, Per conoscere Guido Dorso: i suoi libri e il suo carteggio, Centro di ricerca "Guido Dorso", Guida Editori, 1984, p. 18.
↑Mirella Serri, I redenti. Gli intellettuali che vissero due volte 1938-1948, Milano, Corbaccio, 2005.
↑D'Orsi, Angelo; Muscetta, Carlo, Eroi nostro malgrado: Carlo Muscetta racconta la sua amicizia con Leone Ginzburg, Historia Magistra: rivista di storia critica, 9, 2, 2012, Milano: Franco Angeli, 2012.
↑Del quale studiò anche il "culto dantesco": C. Muscetta, Giovanni Boccaccio, Laterza, 1972, p. 338, citato in Robert Hollander, Boccaccio's Dante and the Shaping Force of Satire, University of Michigan Press, 1997, pp. 22-23, in nota.