Nata in una fattoria, avrebbe intrapreso la professione di segretaria se non fosse stata ammessa a un provino per la Metro-Goldwyn-Mayer insieme con un altro sconosciuto e futura star cinematografica, Van Heflin, all'inizio degli anni quaranta. Reed fu subito scritturata e debuttò appena ventenne nel 1941 con il film The Get-Away, nel quale interpretò la sorella di un criminale corteggiata da un poliziotto. Il successo giunse con il breve ruolo di Bess in La commedia umana (1943) di Clarence Brown, cui seguirono numerosi ruoli di brava ragazza e di dolce innamorata, capace di conquistare l'uomo amato. Alla metà del decennio le furono offerti due eccellenti personaggi, quello dell'infermiera a bordo di un cacciatorpediniere in I sacrificati (1945) di John Ford, al fianco di John Wayne e Robert Montgomery, e soprattutto quello di Mary Hatch, la ragazza di provincia che sposa George Bailey (James Stewart) in La vita è meravigliosa (1946) di Frank Capra.
Nella sua carriera ottenne anche quattro nomination agli Emmy Awards e vinse un Golden Globe grazie allo spettacolo televisivo The Donna Reed Show, che andò in onda dal 1958 al 1966 con uno strepitoso successo di pubblico. Dopo il declino della carriera di attrice avvenuto verso la fine degli anni sessanta, Reed si dedicò alla fotografia, ai viaggi e alla beneficenza, tornando solo occasionalmente sul set. Tra il 1984 e il 1985 sostituì Barbara Bel Geddes, ammalatasi, nel celebre serial Dallas, nel ruolo di Miss Ellie Ewing. Al rientro di Bel Geddes, Donna Reed venne licenziata e fece causa alla compagnia di produzione della serie, ricevendo un risarcimento di un milione di dollari.
Dal 1943 al 1945, Reed fu sposata al truccatore William Tuttle dal quale divorziò nel 1945 per poi sposare il produttore Tony Owen. La coppia ebbe quattro figli: Penny Jane, Anthony, Timothy e Mary Anne. I due figli maggiori erano adottati. Reed e Owen divorziarono nel 1971, dopo 26 anni di matrimonio.
Tre anni dopo, Reed sposò Grover W. Asmus (1926–2003), un colonnello in pensione dell'Esercito degli Stati Uniti. Essi rimasero uniti fino al decesso di lei, avvenuto nel 1986.