Acido ialuronico

acido ialuronico/sodio ialuronato
L'unità disaccaridica che si ripete nella struttura dell'acido ialuronico.
L'unità disaccaridica che si ripete nella struttura dell'acido ialuronico.
Nomi alternativi
ACP
FCH-SU
ialuronano
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare(C14H21NO11)n
Numero CAS9004-61-9
Numero EINECS232-678-0
PubChem24759
DrugBankDBDB08818
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acquasolubile (sale di sodio)
Proprietà tossicologiche
DL50 (mg/kg)2400 mg/kg (cavie, orale, sale di sodio)
4000 mg/kg (cavie, sottocutaneo, sale di sodio)
1500 mg/kg (cavie, intraperitoneale, sale di sodio)
Indicazioni di sicurezza
Frasi H---
Consigli P---
Modifica dati su Wikidata · Manuale
Acido ialuronico
Nome IUPAC
Acido (1→4)-(2-acetamido-2-deossi-D-gluco)-(1→3)-D-glucuronoglicano
Caratteristiche generali
Numero CAS9004-61-9
Numero EINECS232-678-0
PubChem7526
DrugBankDBDB08818
Indicazioni di sicurezza
Modifica dati su Wikidata · Manuale

L'acido ialuronico (in inglese hyaluronic acid, HA; base coniugata ialuronato), chiamato anche ialuronano, è un glicosamminoglicano anionico e non solfato, diffuso ampiamente nei tessuti connettivi, epiteliali e nervosi. Risulta unico tra i glicosamminoglicani in quanto privo di gruppi solfato, viene sintetizzato nella membrana plasmatica anziché nell'apparato di Golgi e può raggiungere dimensioni molecolari molto elevate: l'acido ialuronico del liquido sinoviale umano ha una massa molecolare media di circa 7 MDa per molecola, pari a circa 20 000 monomeri disaccaridici, mentre altre fonti indicano valori compresi tra 3 e 4 MDa.

In campo medico, l'acido ialuronico viene impiegato nel trattamento dell'artrosi del ginocchio e della sindrome dell'occhio secco, nella riparazione dei tessuti e delle ferite, oltre che come filler dermico in medicina estetica.

Queste applicazioni terapeutiche sono rese possibili grazie a modificazioni chimiche della molecola di acido ialuronico, le cui varianti sono tuttora oggetto di sviluppo.

In un individuo di circa 70 kg sono presenti all'incirca 15 grammi di ialuronano, un terzo dei quali viene rinnovato (ovvero degradato e ricombinato) ogni giorno.

In quanto componente fondamentale della matrice extracellulare, contribuisce in modo significativo alla proliferazione cellulare e alla migrazione, ed è coinvolto nella progressione di diversi tumori maligni. L'acido ialuronico è inoltre un costituente della capsula batterica extracellulare degli streptococchi di gruppo A e si ritiene svolga un ruolo rilevante nella loro virulenza.

Le modifiche chimiche apportate alla struttura dell'acido ialuronico consentono di migliorarne determinate proprietà fisiche e farmacologiche, come la biocompatibilità, la permeazione e il rilascio prolungato dei farmaci. I principali siti di modificazione includono i gruppi carbossilici, gli alcoli primari e i gruppi N-acetile, attraverso reazioni quali ammidazione, condensazione di Ugi, esterificazione ed eterificazione.

Funzione fisiologica

Fino alla fine degli anni 1970, l'acido ialuronico veniva descritto principalmente come una sostanza viscosa e amorfa, ovvero un polimero carboidratico ubiquitario facente parte della matrice extracellulare. L'acido ialuronico rappresenta infatti un componente primario del liquido sinoviale, di cui aumenta la viscosità; insieme alla lubricina, costituisce uno dei principali elementi lubrificanti dell'articolazione.

È inoltre un elemento fondamentale della cartilagine articolare, all'interno della quale riveste ciascuna cellula (condrocita). Quando i monomeri di aggrecano si legano allo ialuronano in presenza della proteina HAPLN1 (proteina di legame tra acido ialuronico e proteoglicano 1), si formano complessi molecolari di grandi dimensioni fortemente caricati negativamente. Tali aggregati assorbono acqua e conferiscono alla cartilagine la propria resilienza e resistenza alla compressione. Con l'avanzare dell'età, il peso molecolare dello ialuronano presente nella cartilagine diminuisce, mentre la sua quantità complessiva tende ad aumentare.

È stato anche ipotizzato un ruolo lubrificante dello ialuronano nei tessuti connettivi muscolari per facilitare lo scorrimento tra gli strati di tessuto adiacenti. Una specifica tipologia di fibroblasti, integrata nei tessuti fasciali densi, è stata individuata come insieme cellulare specializzato nella biosintesi di questa matrice ricca di ialuronano, regolando la dinamica di scorrimento muscolare inter-fasciale.

L'acido ialuronico è anche un componente essenziale della pelle, dove partecipa attivamente ai processi di riparazione tissutale. Quando la cute viene esposta a un'eccessiva quantità di raggi UVB, si infiamma (ustione solare) e le cellule del derma riducono la sintesi di ialuronano, aumentandone al contempo la velocità di degradazione; i prodotti derivati da tale degradazione si accumulano quindi nel tessuto cutaneo a seguito dell'esposizione ai raggi UV.

Oltre al suo ruolo strutturale nelle matrici extracellulari, lo ialuronano contribuisce all'idrodinamica dei tessuti, alla mobilità e alla proliferazione cellulare, e partecipa a diverse interazioni molecolari con i recettori di superficie, in particolare con CD44 e RHAMM. L'aumento dell'espressione del recettore CD44 è considerato un marcatore primario di attivazione nei linfociti. Il contributo dello ialuronano alla crescita tumorale è associato in gran parte alla sua interazione con il CD44, che media i processi di adesione cellulare richiesti dalle cellule neoplastiche.

Sebbene lo ialuronano si leghi direttamente al recettore CD44, è stato evidenziato come i frammenti derivati dalla sua degradazione trasducano segnali infiammatori attraverso i recettori Toll-like receptor 2 (TLR2) e TLR4 nei macrofagi e nelle cellule dendritiche, dimostrando il coinvolgimento dello ialuronano nei meccanismi dell'immunità innata.

Sussistono tuttavia alcuni limiti applicativi dovuti alla rapida clearance e perdita del composto in vivo, che ne riducono la durata d'azione.

Riparazione delle ferite

In quanto elemento cardine della matrice extracellulare, l'acido ialuronico ricopre un ruolo chiave nella rigenerazione tessutale, nella risposta infiammatoria e nell'angiogenesi, fasi fondamentali del processo di riparazione delle ferite. Tuttavia, revisioni sistematiche condotte al 2023 sui suoi effetti nella guarigione di lesioni croniche (quali ustioni, ulcere del piede diabetico o ferite chirurgiche) mostrano evidenze cliniche ancora limitate o insufficienti.

Sono presenti ulteriori evidenze limitate che indicano un possibile beneficio dell'acido ialuronico nel favorire la riepitelizzazione delle ulcere e nel contribuire in modesta misura al controllo del dolore. A contatto con l'acqua, l'acido ialuronico si idrata assumendo la consistenza di un gel, proprietà che lo rende ampiamente utilizzato in dermatologia e chirurgia plastica come filler dermico per la correzione delle rughe del volto; il suo effetto permane per un periodo compreso tra 6 e 12 mesi e il suo impiego è approvato dalla Food and Drug Administration.

Granulazione

Il tessuto di granulazione è il tessuto connettivo fibroso e perfuso che sostituisce il coagulo di fibrina durante la guarigione delle lesioni. Si sviluppa a partire dalla base della ferita ed è in grado di colmarne la cavità. L'acido ialuronico è abbondantemente espresso nella matrice del tessuto di granulazione, dove facilita la migrazione delle cellule nella matrice provvisoria, la loro proliferazione e la strutturazione del tessuto rigenerato. Poiché l'innesco dell'infiammazione è un prerequisito essenziale per la granulazione, l'azione pro-infiammatoria dello ialuronano supporta questa fase della riparazione tessutale.

Migrazione cellulare

La migrazione cellulare è un fenomeno essenziale per la formazione del tessuto di granulazione. Nelle prime fasi, la matrice extracellulare è ricca di acido ialuronico, il quale garantisce un ambiente idratato ed espanso che facilita il movimento e il distacco cellulare. La migrazione direzionata è regolata da interazioni specifiche tra lo ialuronano e i recettori di superficie, i quali attivano cascate di segnale mediate da proteine chinasi coinvolte nella motilità (come le chinasi Erk, la chinasi di adesione focale FAK e altre tirosine chinasi non recettoriali). Durante lo sviluppo embrionale, anche la via di migrazione delle cellule della cresta neurale risulta ricca di ialuronano; studi evidenziano che l'inibizione o il blocco dei recettori dello ialuronano rallenta la motilità cellulare.

La sintesi dell'acido ialuronico avviene direttamente a livello della membrana plasmatica, con estrusione immediata nello spazio extracellulare, promuovendo il microambiente idratato necessario al distacco e all'avanzamento cellulare.

Guarigione della pelle

L'acido ialuronico gioca un ruolo di rilievo nell'epidermide sana e nel processo di riepitelizzazione. È un componente costitutivo della matrice extracellulare dei cheratinociti basali, svolge un'azione di scavenger sui radicali liberi e modula la proliferazione e la migrazione cellulare.

Nello strato basale dell'epidermide, dove risiedono i cheratinociti in proliferazione, l'acido ialuronico è presente in elevate concentrazioni e si localizza insieme al recettore CD44. È stato osservato che la somministrazione di acido retinoico (vitamina A) incrementa la sintesi di ialuronano cutaneo, migliorando l'idratazione dei tessuti e fornendo protezione contro i danni da fotoinvecchiamento e radiazioni solari.

Usi medici

L'acido ialuronico è approvato dalla FDA per il trattamento dell'osteoartrosi del ginocchio mediante iniezione intrarticolare. Una revisione sistematica del 2012 ha tuttavia evidenziato che la qualità metodologica degli studi a supporto era tendenzialmente bassa, senza significativi benefici clinici e con possibili rischi di effetti avversi. Diversamente, una meta-analisi del 2020 ha riscontrato che le iniezioni intrarticolari di ialuronato ad alto peso molecolare apportano un miglioramento sia della sintomatologia dolorosa sia della funzione articolare nei pazienti affetti da gonartrosi.

Trova inoltre applicazione nella terapia della cheratocongiuntivita secca, come ingrediente comune nei prodotti cosmetici idratanti e in chirurgia estetica sotto forma di filler dermico. L'infiltrazione avviene solitamente mediante ago ipodermico o microcannula. In ambito oncologico radioterapico viene talvolta utilizzato come distanziatore dei tessuti da proteggere (ad esempio nel tumore della prostata). Tra le possibili complicazioni vi sono lesioni vascolari o nervose, dolore, ecchimosi, eritema e, raramente, occlusione vascolare o reazioni granulomatose da corpo estraneo.

Fonti e produzione

L'acido ialuronico può essere ottenuto attraverso tre processi principali: l'estrazione da fonti animali, la produzione microbica e la sintesi chimica.

L'acido ialuronico fu originariamente estratto dal corpo vitreo bovino da Meyer e Palmer nel 1934. Successivamente è stato isolato anche dalla pelle di maiale, dalla cute umana e dalla cresta di gallo. La fonte animale più comune è rappresentata dalla cresta di gallo, in quanto sottoprodotto dell'industria delle carni.

Tuttavia, problematiche quali le basse rese, gli elevati costi di produzione e le questioni etiche legate all'estrazione da tessuti animali hanno favorito lo sviluppo di metodi di produzione microbica.

Struttura

L'acido ialuronico è un polimero formato da unità disaccaridiche ripetute, composte da acido D-glucuronico e N-acetil-D-glucosammina, legate tra loro da legami glicosidici alternati β-(1→4) e β-(1→3). Una catena di acido ialuronico può contenere fino a 25 000 ripetizioni disaccaridiche. In vivo, le dimensioni dei polimeri di acido ialuronico possono variare da 5 000 a 20 000 000 Da. Il peso molecolare medio nel liquido sinoviale umano è compreso tra 3 e 4 milioni di Da, mentre quello purificato dal funicolo ombelicale umano è pari a 3 140 000 Da; altre fonti indicano un peso molecolare medio nel liquido sinoviale di circa 7 milioni di Da. In passato si riteneva che l'acido ialuronico contenesse silicio, ma si è poi scoperto che la sua presenza era dovuta a contaminazioni avvenute durante i processi di lavorazione.

L'acido ialuronico è energeticamente stabile, in parte grazie alla stereochimica dei disaccaridi che lo compongono. I gruppi funzionali più ingombranti su ciascun monomero glucidico occupano infatti posizioni equatoriali stericamente favorevoli, mentre gli atomi di idrogeno più piccoli assumono le posizioni assiali meno favorevoli.

In soluzione acquosa, le molecole di acido ialuronico si auto-associano formando cluster transitori. Sebbene sia considerato un polimero polielettrolitico, l'acido ialuronico non mostra il tipico picco dei polielettroliti; ciò suggerisce l'assenza di una scala di lunghezza caratteristica tra le molecole e la comparsa di un'aggregazione di tipo frattale, dovuta alla forte solvatazione delle molecole stesse.

Biosintesi

L'acido ialuronico viene sintetizzato da una classe di proteine integrali di membrana chiamate ialuronano sintasi, di cui i vertebrati possiedono tre isoforme: HAS1, HAS2 e HAS3. Questi enzimi allungano la catena di ialuronano aggiungendo ripetutamente acido D-glucuronico e N-acetil-D-glucosammina al polisaccaride nascente mentre questo viene estruso, attraverso un trasportatore ABC, oltre la membrana cellulare nello spazio extracellulare. Il termine fasciacita è stato coniato per descrivere cellule simil-fibroblastiche dedicate alla sintesi di acido ialuronico.

È stato dimostrato che la sintesi dell'acido ialuronico può essere inibita dal 4-metilumbelliferone (imecromone), un derivato della 7-idrossi-4-metilcoumarina. Questa inibizione selettiva (che non influisce sugli altri glicosamminoglicani) potrebbe rivelarsi utile nella prevenzione delle metastasi di tumori maligni. Si osserva inoltre un'inibizione da feedback negativo della sintesi in presenza di elevate concentrazioni di ialuronano a basso peso molecolare (<500 kDa), mentre si registra una stimolazione da parte dello ialuronano ad alto peso molecolare (>500 kDa) in colture di fibroblasti sinoviali umani.

Il batterio Bacillus subtilis è stato recentemente modificato geneticamente per produrre ialuronani mediante un processo brevettato idoneo all'uso umano.

Fasciacita

Il fasciacita è un tipo di cellula biologica specializzata nella produzione di una matrice extracellulare ricca di ialuronano, con la funzione di regolare lo scorrimento delle fasce muscolari.

I fasciaciti sono cellule simil-fibroblastiche situate nel contesto delle fasce. Presentano forma arrotondata, nuclei rotondeggianti e prolungamenti cellulari meno allungati rispetto a quelli dei fibroblasti. Risultano distribuiti e raggruppati lungo le superfici superiore e inferiore dello strato fasciale.

I fasciaciti producono acido ialuronico, modulando direttamente la capacità di scorrimento delle fasce.

Meccanismo biosintetico

L'acido ialuronico è un glicosamminoglicano (GAG) lineare, un polimero anionico a consistenza gelatinosa presente nella matrice extracellulare dei tessuti epiteliali e connettivi dei vertebrati. Fa parte di una famiglia di polisaccaridi anionici lineari e strutturalmente complessi. I gruppi carbossilato presenti nella molecola le conferiscono una carica negativa, consentendole di legare efficacemente l'acqua e rendendola di grande interesse in ambito cosmetico e farmaceutico.

L'acido ialuronico è costituito dalla ripetizione della sequenza disaccaridica acido β-D-glucuronico (GlcUA) e N-acetil-β-D-glucosammina (GlcNAc), ed è sintetizzato dalle ialuronano sintasi (HAS), proteine integrali di membrana che ne determinano la lunghezza uniforme della catena. Nei vertebrati esistono tre isoforme di HAS (HAS1, HAS2, HAS3), ciascuna delle quali contribuisce all'allungamento del polimero. Affinché la sintesi avvenga, l'enzima polimerizza i precursori UDP-zuccheri in acido ialuronico. Tali precursori vengono sintetizzati a partire dalla fosforilazione iniziale del glucosio da parte della esochinasi, ottenendo glucosio-6-fosfato. Successivamente, il processo procede lungo due vie distinte per sintetizzare l'UDP-N-acetilglucosammina e l'acido UDP-glucuronico, che infine reagiscono tra loro per formare la molecola finale. Il glucosio-6-fosfato viene convertito in fruttosio-6-fosfato dall'enzima hasE (fosfoglucoisomerasi) o in glucosio-1-fosfato dall'enzima pgm (α-fosfoglucomutasi).

L'acido UDP-glucuronico e l'UDP-N-acetilglucosammina si legano insieme per formare l'acido ialuronico tramite l'enzima hasA (ialuronano sintasi).

Sintesi dell'acido UDP-glucuronico (precursore 1)

Sintesi dell'acido UDP-glucuronico

L'acido UDP-glucuronico si forma quando l'enzima hasC (UDP-glucosio pirofosforilasi) converte il glucosio-1-fosfato in UDP-glucosio, che reagisce successivamente con l'enzima hasB (UDP-glucosio deidrogenasi) per generare l'acido UDP-glucuronico.

Sintesi dell'UDP-N-acetilglucosammina (precursore 2)

Sintesi della N-acetilglucosammina

La via metabolica che parte dal fruttosio-6-fosfato impiega l'enzima glmS (ammidotrasferasi) per produrre glucosammina-6-fosfato. Successivamente, la mutasi glmM converte questo composto in glucosammina-1-fosfato. L'acetiltrasferasi hasD lo trasforma in N-acetilglucosammina-1-fosfato e, infine, l'attività pirofosforilasica del medesimo hasD converte il prodotto in UDP-N-acetilglucosammina.

Fase finale della sintesi dell'acido ialuronico

Tappa finale: formazione dell'acido ialuronico

L'acido UDP-glucuronico e l'UDP-N-acetilglucosammina vengono legati insieme per formare l'acido ialuronico dall'enzima hasA (ialuronano sintasi), completando il processo biosintetico.

Degradazione

L'acido ialuronico può essere degradato da una famiglia di enzimi chiamati ialuronidasi. Negli esseri umani sono presenti almeno sette tipi di enzimi simili alla ialuronidasi, diversi dei quali agiscono come oncosoppressori. I prodotti di degradazione dello ialuronano, come gli oligosaccaridi e lo ialuronano a bassissimo peso molecolare, mostrano proprietà pro-angiogeniche. Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che i frammenti di ialuronano, e non la molecola nativa ad alto peso molecolare, possono indurre risposte infiammatorie nei macrofagi e nelle cellule dendritiche in caso di lesioni tessutali e nei trapianti cutanei.

Lo ialuronano può anche essere degradato attraverso reazioni non enzimatiche. Tra queste rientrano l'idrolisi acida e alcalina, la disintegrazione ultrasonica, la decomposizione termica e la degradazione da parte di agenti ossidanti.

Etimologia

Il termine acido ialuronico deriva da hyalos (termine greco per vetro, con il significato di "simile al vetro") e acido uronico, in quanto è stato isolato per la prima volta dall'umor vitreo e presenta un elevato contenuto di acido uronico. Il termine ialuronato si riferisce alla base coniugata dell'acido ialuronico. Poiché la molecola esiste tipicamente in vivo nella sua forma polianionica, viene più comunemente indicata come ialuronano.

Storia

L'acido ialuronico fu ottenuto per la prima volta da Karl Meyer e John Palmer nel 1934 dal corpo vitreo dell'occhio bovino. Il primo prodotto biomedicale a base di ialuronano, l'Healon, è stato sviluppato negli anni settanta e ottanta dall'azienda Pharmacia ed è stato approvato per l'uso nella chirurgia oculare (ovvero trapianto di cornea, chirurgia della cataratta, chirurgia del glaucoma e chirurgia per la riparazione del distacco di retina). Anche altre aziende biomedicali producono marchi di ialuronano per la chirurgia oftalmica.

L'acido ialuronico nativo ha un'emivita relativamente breve (dimostrata nei conigli), pertanto sono state impiegate varie tecniche di produzione per estendere la lunghezza della catena e stabilizzare la molecola per il suo utilizzo in applicazioni mediche. L'introduzione di reticolazioni a base proteica, l'aggiunta di molecole capaci di spazzare i radicali liberi come il sorbitolo e la stabilizzazione minima delle catene di acido ialuronico mediante agenti chimici come il NASHA (acido ialuronico stabilizzato di origine non animale) sono tutte tecniche utilizzate per preservarne la durata di conservazione.

Alla fine degli anni settanta, l'impianto di lenti intraoculari era spesso seguito da un grave edema corneale, causato dal danno alle cellule endoteliali durante l'intervento chirurgico. Apparve quindi evidente la necessità di un lubrificante fisiologico, viscoso e trasparente, in grado di prevenire tale sfregamento delle cellule endoteliali.

Negli altri animali

Lo ialuronano viene utilizzato nel trattamento dei disturbi articolari nei cavalli, in particolare in quelli da competizione o sottoposti a lavoro pesante. È indicato per le disfunzioni delle articolazioni del carpo e del nodello, ma non quando si sospettano sepsi articolare o fratture. Viene impiegato specialmente per la sinovite associata all'osteoartrosi equina. Può essere iniettato direttamente nell'articolazione interessata o per via endovenosa per patologie meno localizzate. Se iniettato direttamente, può causare un lieve riscaldamento dell'articolazione, che tuttavia non influisce sull'esito clinico. Il farmaco somministrato per via intrarticolare viene completamente metabolizzato in meno di una settimana.

Secondo la normativa canadese, lo ialuronano nella preparazione HY-50 non deve essere somministrato ad animali destinati alla macellazione per la produzione di carne equina. In Europa, tuttavia, la stessa preparazione non è considerata avente tale effetto e la commestibilità della carne equina non viene pregiudicata.

Ricerca

A causa del suo accumulo nelle cellule epiteliali delle vie aeree in varie malattie respiratorie, come la COVID-19, la fibrosi cistica, l'influenza e la sepsi, a partire dal 2022 l'acido ialuronico è oggetto di studio come possibile mediatore dei meccanismi infiammatori polmonari.

L'elevata biocompatibilità dell'acido ialuronico e la sua comune presenza nella matrice extracellulare dei tessuti ne indicano il possibile utilizzo come scaffold di biomateriale nell'ingegneria dei tessuti. In particolare, alcuni gruppi di ricerca hanno riscontrato che le proprietà dello ialuronano per l'ingegneria tessutale e la medicina rigenerativa possono essere migliorate mediante reticolazione, producendo un idrogel. La reticolazione può consentire di ottenere la forma desiderata e di somministrare molecole terapeutiche all'ospite. Lo ialuronano può essere reticolato mediante l'attacco di tioli (si vedano i tiomeri) (nomi commerciali: Extracel, HyStem), esadecilammidi (nome commerciale: Hymovis) e tiramine (nome commerciale: Corgel). Lo ialuronano può anche essere reticolato direttamente con formaldeide (nome commerciale: Hylan-A) o con divinilsolfone (nome commerciale: Hylan-B). L'acido ialuronico può inoltre essere reticolato con un agente reticolante bifunzionale, l'1,4-butanediolo diglicidiletere (BDDE), utilizzando un miscelatore acustico risonante per un periodo di tempo compreso tra circa 1 e 10 minuti.

Grazie alla sua capacità di regolare l'angiogenesi stimolando la proliferazione delle cellule endoteliali in vitro, lo ialuronano può essere utilizzato per creare idrogel destinati allo studio della morfogenesi vascolare.

Le ricerche dimostrano che un alterato metabolismo dell'acido ialuronico rappresenta un fattore principale nella progressione tumorale. L'interazione tra l'acido ialuronico (e i suoi frammenti) e le cellule tumorali può attivare le vie di segnalazione a valle, promuovendo la proliferazione cellulare, l'adesione, la migrazione e l'invasione, oltre a indurre angiogenesi, linfangiogenesi, transizione epitelio-mesenchimale, proprietà simil-staminali e chemio-radioresistenza nei tumori dell'apparato digerente.

Modificazioni chimiche

Lo scopo generale delle modificazioni dell'acido ialuronico è quello di migliorarne alcune proprietà, quali la biocompatibilità, la permeazione e il rilascio prolungato di farmaci. Può anche essere modificato per testare la funzionalità di determinati gruppi, come quelli carbossilici o ossidrilici. Questi miglioramenti dell'acido ialuronico si ottengono attraverso la reticolazione e la bioconiugazione con varie molecole, tra cui derivati acidi, chetoni, aldeidi, biopolimeri e sonde molecolari.

Esistono tre siti sull'acido ialuronico che possono essere modificati: il gruppo carbossilico (COOH), il gruppo ossidrilico (OH) e il gruppo N-acetilico (NHCOCH3). Le modificazioni del gruppo carbossilico comprendono l'ammidazione, la condensazione di Ugi e la formazione di esteri. Le modificazioni del gruppo ossidrilico comprendono la formazione di eteri, la formazione di emiacetali, la formazione di esteri, la formazione di carbammati e l'ossidazione con periodato di sodio. Le modificazioni del gruppo N-acetilico comprendono la deacetilazione, seguita da ammidazione o condensazione di Ugi.

Modificazioni del gruppo carbossilico (COOH)

Ammidazione

L'acido ialuronico può essere coniugato con polimeri e sonde molecolari a livello del gruppo carbossilico mediante una reazione di ammidazione che coinvolge l'1-etil-3-[3-(dimetilammino)propil]carbodiimmide (EDC) e la N-idrossisuccinimmide (NHS). Questa reazione avviene in acqua e viene utilizzata per formare intermedi più resistenti all'idrolisi e non riorganizzabili, prevenendo la formazione del sottoprodotto irreversibile N-acilurea ed evitando la formazione del legame ammidico.

Il gruppo ammidico in questa reazione può anche essere modificato per contenere un gruppo tiolico, consentendo ai tioli di legarsi covalentemente all'acido ialuronico. La modificazione con tioli può migliorare diverse proprietà dell'acido ialuronico, come la biocompatibilità, la permeazione e il rilascio prolungato dei farmaci. Ciò è dovuto al fatto che, in presenza di componenti biologici, i tioli mostrano un'elevata chemioselettività e una grande capacità di reticolazione.

Condensazione di Ugi

Una reazione di condensazione di Ugi può essere utilizzata anche a livello del gruppo carbossilico impiegando una diammina, formaldeide e isocianuro di cicloesile a un pH basso. Questa reazione produce legami diammidici tra le catene polisaccaridiche.

Esterificazione

L'acido ialuronico può reagire con un epossido come il metacrilato di glicidile e la trietilammina in acqua per formare legami esterei. Per creare legami esterei si possono utilizzare anche alogenuri alchilici, tosilati e diazometano, ma questa reazione richiede la conversione del sale sodico dell'acido ialuronico nel suo sale di tetrabutilammonio (TBA), processo che può richiedere molto tempo. Queste reazioni di esterificazione al gruppo carbossilico richiedono solitamente un pH basso. Esistono molti tipi diversi di reazioni di esterificazione sia sui gruppi carbossilici sia su quelli ossidrilici.

Modificazioni dei gruppi ossidrilici (OH)

Esterificazione

L'acido ialuronico può formare legami esterei sui gruppi ossidrilici nella reazione con il metacrilato di glicidile, ma tale reazione è reversibile, a differenza dell'esterificazione epossidica carbossilica. Alcune reazioni di esterificazione possono essere più rapide sul gruppo ossidrilico rispetto al gruppo carbossilico (6 ore contro 24 ore). Tuttavia, molte reazioni di esterificazione sul gruppo ossidrilico richiedono un pH molto elevato (>10).

Formazione di eteri

I metodi più comuni per la formazione di eteri avvengono tramite l'apertura dell'anello epossidico, ad esempio con l'1,4-butanediolo diglicidiletere (BDDE) o l'1,2,3,4-diepossibutano, nonché con altri agenti reticolanti come il divinilsolfone (DVS) e il solfuro di etilene. Questi legami eterei sono stabili all'idrolisi, garantendo un'integrità a lungo termine.

Modificazioni del gruppo N-acetile (NHCOCH3)

Deacetilazione

Le modificazioni del gruppo N-acetilico comportano preliminarmente la deacetilazione, che genera un gruppo amminico. La deacetilazione si ottiene solitamente mediante idrazinolisilisi dell'acido ialuronico utilizzando solfato di idrazina. Tuttavia, ciò può portare alla frammentazione della molecola di acido ialuronico, pertanto le modificazioni in questo sito sono meno preferite.

Ammidazione

Dopo la deacetilazione, il gruppo amminico può reagire con una varietà di elettrofili o con un acido carbossilico mediante ammidazione.

Condensazione di Ugi

I gruppi amminici dell'acido ialuronico deacetilato possono essere usati anche per la reticolazione tramite condensazione di Ugi.

Note

  1. ↑ Sigma Aldrich; rev. del 03.09.2012 riferita al sale sodico
  2. 1 2 J. R. Fraser, T. C. Laurent, U. B. Laurent, Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover, in Journal of Internal Medicine, vol. 242, n. 1, 1997, pp. 27–33, DOI:10.1046/j.1365-2796.1997.00170.x, PMID 9260563.
  3. ↑ Grigorij Kogan, Ladislav Šoltés, Robert Stern, Peter Gemeiner, Hyaluronic acid: a natural biopolymer with a broad range of biomedical and industrial applications, in Biotechnology Letters, vol. 29, n. 1, 8 novembre 2006, pp. 17–25, DOI:10.1007/s10529-006-9219-z, PMID 17091377.
  4. ↑ R. Stern, Hyaluronan catabolism: a new metabolic pathway, in Eur. J. Cell Biol., vol. 83, n. 7, 2004, pp. 317–25, DOI:10.1078/0171-9335-00392, PMID 15503855.
  5. ↑ Robert Stern, Hyaluronan in cancer biology, San Diego, Academic Press/Elsevier, 2009, ISBN 978-0-12-374178-3.
  6. 1 2 3 Naoki Itano, Abnormal accumulation of hyaluronan matrix diminishes contact inhibition of cell growth and promotes cell migration, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 99, n. 6, 2002, pp. 3609–14, DOI:10.1073/pnas.052026799, PMC 122571, PMID 11891291.
  7. ↑ K. Sugahara, N. B. Schwartz, A. Dorfman, Biosynthesis of hyaluronic acid by Streptococcus, in J. Biol. Chem., vol. 254, n. 14, 1979, pp. 6252–61, DOI:10.1016/S0021-9258(18)50356-2, PMID 376529.
  8. ↑ Shreesha Rao, Trung Hieu Pham et al., First report on genetic characterization, cell-surface properties and pathogenicity of Lactococcus garvieae, emerging pathogen isolated from cage-cultured cobia (Rachycentron canadum), in Transboundary and Emerging Diseases, vol. 69, n. 3, 27 aprile 2021, pp. 1197–1211, DOI:10.1111/tbed.14083, PMID 33759359.
  9. ↑ M. R. Wessels, A. E. Moses, J. B. Goldberg, T. J. DiCesare, Hyaluronic acid capsule is a virulence factor for mucoid group A streptococci, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 88, n. 19, 1991, pp. 8317–21, DOI:10.1073/pnas.88.19.8317, PMC 52499, PMID 1656437.
  10. ↑ H. M. Schrager, J. G. Rheinwald, M. R. Wessels, Hyaluronic acid capsule and the role of streptococcal entry into keratinocytes in invasive skin infection, in J. Clin. Invest., vol. 98, n. 9, 1996, pp. 1954–8, DOI:10.1172/JCI118998, PMC 507637, PMID 8903312.
  11. 1 2 3 4 Qinghua Xu, Jessica E. Torres et al., Collagen- and hyaluronic acid-based hydrogels and their biomedical applications, in Materials Science and Engineering: R: Reports, vol. 146, 1º ottobre 2021, p. 100641, DOI:10.1016/j.mser.2021.100641, PMC 8409465, PMID 34483486.
  12. ↑ B. P. Toole, Hyaluronan is not just a goo!, in J. Clin. Invest., vol. 106, n. 3, 2000, pp. 335–6, DOI:10.1172/JCI10706, PMC 314333, PMID 10930435.
  13. ↑ B. T. Peal, R. Gagliardi et al., Synovial fluid lubricin and hyaluronan are altered in equine osteochondral fragmentation, cartilage impact injury, and full-thickness cartilage defect models, in J. Orthop. Res., vol. 38, n. 8, agosto 2020, pp. 1826–35, DOI:10.1002/jor.24597, PMC 7354223, PMID 31965593.
  14. ↑ M. W. Holmes, M. T. Bayliss, H. Muir, Hyaluronic acid in human articular cartilage. Age-related changes in content and size, in Biochem. J., vol. 250, n. 2, 1988, pp. 435–441, DOI:10.1042/bj2500435, PMC 1148875, PMID 3355532.
  15. 1 2 C. Stecco, R. Stern, A. Porzionato, V. Macchi, S. Masiero, A. Stecco, R. De Caro, Hyaluronan within fascia in the etiology of myofascial pain, in Surg. Radiol. Anat., vol. 33, n. 10, 2011, pp. 891–6, DOI:10.1007/s00276-011-0876-9, PMID 21964857.
  16. ↑ M. Averbeck, C. A. Gebhardt et al., Differential regulation of hyaluronan metabolism in the epidermal and dermal compartments of human skin by UVB irradiation, in J. Invest. Dermatol., vol. 127, n. 3, 2007, pp. 687–97, DOI:10.1038/sj.jid.5700614, PMID 17082783.
  17. ↑ Synvisc-One (hylan GF-20) – P940015/S012, su fda.gov, Food and Drug Administration. URL consultato il 23 novembre 2014 (archiviato dall'url originale il 29 novembre 2014).
  18. 1 2 A. Shaharudin, Z. Aziz, Effectiveness of hyaluronic acid and its derivatives on chronic wounds: a systematic review, in Journal of Wound Care, vol. 25, n. 10, 2 ottobre 2016, pp. 585–592, DOI:10.12968/jowc.2016.25.10.585, PMID 27681589.
  19. 1 2 Hellen Roehrs, Janislei GD Stocco et al., Dressings and topical agents containing hyaluronic acid for chronic wound healing, in Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 2023, n. 7, 27 luglio 2023, DOI:10.1002/14651858.CD012215.pub2, PMC 10373121, PMID 37497805.
  20. ↑ Dermal Fillers Approved by the Center for Devices and Radiological Health, su fda.gov, US Food and Drug Administration, 26 novembre 2018. URL consultato l'11 marzo 2019 (archiviato dall'url originale l'8 febbraio 2019).
  21. 1 2 3 4 5 M. Litwiniuk, A. Krejner, M. S. Speyrer, A. R. Gauto, T. Grzela, Hyaluronic acid in inflammation and tissue regeneration, in Wounds, vol. 28, n. 3, 2016, pp. 78–88, PMID 26978861.
  22. 1 2 R. Tammi, J. A. Ripellino, R. U. Margolis, H. I. Maibach, M. Tammi, Hyaluronate accumulation in human epidermis treated with retinoic acid in skin organ culture, in J. Invest. Dermatol., vol. 92, n. 3, 1989, pp. 326–32, DOI:10.1111/1523-1747.ep12277125, PMID 2465358.
  23. ↑ A. L. Tuhkanen, M. Tammi, A. Pelttari, U. M. Agren, R. Tammi, Ultrastructural analysis of human epidermal CD44 reveals preferential distribution on plasma membrane domains facing the hyaluronan-rich matrix pouches, in J. Histochem. Cytochem., vol. 46, n. 2, 1998, pp. 241–8, DOI:10.1177/002215549804600213, PMID 9446831.
  24. ↑ Timothy Gower, Hyaluronic acid injections for osteoarthritis, su arthritis.org, US Arthritis Foundation. URL consultato il 16 marzo 2019 (archiviato dall'url originale il 14 maggio 2015).
  25. ↑ A. W. Rutjes, P. Jüni, B. R. da Costa, S. Trelle, E. Nüesch, S. Reichenbach, Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis, in Ann. Intern. Med., vol. 157, n. 3, 2012, pp. 180–91, DOI:10.7326/0003-4819-157-3-201208070-00473, PMID 22868835.
  26. ↑ Mark Phillips, Christopher Vannabouathong et al., Differentiating factors of intra-articular injectables have a meaningful impact on knee osteoarthritis outcomes: a network meta-analysis, in Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy, vol. 28, n. 9, settembre 2020, pp. 3031–9, DOI:10.1007/s00167-019-05763-1, PMC 7471203, PMID 31897550.
  27. ↑ A. D. Pucker, S. M. Ng, J. J. Nichols, Over the counter (OTC) artificial tear drops for dry eye syndrome, in Cochrane Database Syst. Rev., vol. 2016, n. 2, 2016, pp. CD009729, DOI:10.1002/14651858.CD009729.pub2, PMC 5045033, PMID 26905373.
  28. ↑ Hyaluronic Acid – Uses, Side Effects, And More, su webmd.com, WebMD. URL consultato il 1º febbraio 2023.
  29. ↑ Kelun Wu, Li Xie et al., Comparison of the Microstructures and Properties of Different Microcannulas for Hyaluronic Acid Injection, in Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 142, n. 2, agosto 2018, pp. 150e–159e, DOI:10.1097/PRS.0000000000004573, PMID 29889738.
  30. ↑ Davide Lazzeri, Tommaso Agostini et al., Blindness following Cosmetic Injections of the Face, in Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 129, n. 4, 2012, pp. 995–1012, DOI:10.1097/prs.0b013e3182442363, PMID 22456369.
  31. ↑ Paul C. Edwards, John E. Fantasia, Review of long-term adverse effects associated with the use of chemically-modified animal and nonanimal source hyaluronic acid dermal fillers, in Clinical Interventions in Aging, vol. 2, n. 4, 15 gennaio 2008, pp. 509–519, DOI:10.2147/cia.s382, PMC 2686337, PMID 18225451.
  32. ↑ (EN) Chin Trento, 2 Different Ways to Produce Hyaluronic Acid and Its Applications, su www.samaterials.com, 24 luglio 2025. URL consultato il 3 giugno 2026.
  33. ↑ Karl Meyer, Eleanor Chaffee, The Mucopolysaccharides of Skin, in Journal of Biological Chemistry, vol. 138, n. 2, 1º aprile 1941, pp. 491–499, DOI:10.1016/s0021-9258(18)51374-0. URL consultato il 13 ottobre 2025.
  34. ↑ R. H. Pearce, E. M. Watson, The Mucopolysaccharides of Human Skin, in Canadian Journal of Research, 27e, n. 1, 1º febbraio 1949, pp. 43–57, DOI:10.1139/cjr49e-009, PMID 18112466. URL consultato il 3 giugno 2026.
  35. ↑ J. Lee, Da Y. Lee et al., Utilization of animal by-products as sources of bioactive compounds and FBS alternatives for cultured meat: a comprehensive review, in Food Science of Animal Resources, vol. 46, n. 1, 11 febbraio 2026, pp. articolo 32, DOI:10.1007/s44463-025-00035-8, PMC 12995063, PMID 41848817.
  36. ↑ B. F. Chong, L. M. Blank, R. Mclaughlin, L. K. Nielsen, Microbial hyaluronic acid production, in Applied Microbiology and Biotechnology, vol. 66, n. 4, gennaio 2005, pp. 341–351, DOI:10.1007/s00253-004-1774-4, PMID 15599518.
  37. ↑ H. Saari, Y. T. Konttinen, C. Friman, T. Sorsa, Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate, in Inflammation, vol. 17, n. 4, 1993, pp. 403–15, DOI:10.1007/bf00916581, PMID 8406685.
  38. ↑ Klaus Schwarz, A Bound Form of Silicon in Glycosaminoglycans and Polyuronides, in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 70, n. 5, maggio 1973, pp. 1608–12, DOI:10.1073/pnas.70.5.1608, PMC 433552, PMID 4268099.
  39. ↑ Klaus Schwarz, Physiological Significance of Silicon in Animal and Man, in Gerd Bendz, Ingvar Lindquist (a cura di), Biochemistry of silicon and related problems: proceedings of the 40. Nobel Symposium held in Lidingö, Sweden, August 23 - 26, 1977, New York, Springer Science+Business Media, 1978, p. 219, ISBN 978-1-4613-4020-1.
  40. 1 2 A. Lierova, J. Kasparova, A. Filipova, J. Cizkova, L. Pekarova, L. Korecka, N. Mannova, Z. Bilkova, Z. Sinkorova, Hyaluronic Acid: Known for Almost a Century, but Still in Vogue, in Pharmaceutics, vol. 14, n. 4, 2022, p. 838, DOI:10.3390/pharmaceutics14040838, PMC 9029726, PMID 35456670.
  41. 1 2 A. Chremos, F. Horkay, Disappearance of the polyelectrolyte peak in salt-free solutions, in Phys. Rev. E, vol. 102, n. 1, 12 marzo 2020, p. 012611, DOI:10.1103/PhysRevE.102.012611, PMC 8243406, PMID 32794995.
  42. ↑ T. Schulz, U. Schumacher, P. Prehm, Hyaluronan export by the ABC transporter MRP5 and its modulation by intracellular cGMP, in J. Biol. Chem., vol. 282, n. 29, 2007, pp. 20999–21004, DOI:10.1074/jbc.M700915200, PMID 17540771.
  43. 1 2 3 (EN) Carla Stecco, Caterina Fede, Veronica Macchi, Andrea Porzionato, Lucia Petrelli, Carlo Biz, Robert Stern, Raffaele De Caro, The fasciacytes: A new cell devoted to fascial gliding regulation, in Clinical Anatomy, vol. 31, n. 5, 14 aprile 2018, pp. 667–676, DOI:10.1002/ca.23072, PMID 29575206.
  44. ↑ I. Kakizaki, K. Kojima et al., A novel mechanism for the inhibition of hyaluronan biosynthesis by 4-methylumbelliferone, in J. Biol. Chem., vol. 279, n. 32, 2004, pp. 33281–9, DOI:10.1074/jbc.M405918200, PMID 15190064.
  45. ↑ S. Yoshihara, A. Kon et al., A hyaluronan synthase suppressor, 4-methylumbelliferone, inhibits liver metastasis of melanoma cells, in FEBS Lett., vol. 579, n. 12, 2005, pp. 2722–6, DOI:10.1016/j.febslet.2005.03.079, PMID 15862315.
  46. ↑ M. M. Smith, P. Ghosh, The synthesis of hyaluronic acid by human synovial fibroblasts is influenced by the nature of the hyaluronate in the extracellular environment, in Rheumatol. Int., vol. 7, n. 3, 1987, pp. 113–122, DOI:10.1007/bf00270463, PMID 3671989.
  47. ↑ Novozymes Biopharma, su biopharma.novozymes.com. URL consultato il 19 ottobre 2010 (archiviato dall'url originale il 15 settembre 2010).
  48. 1 2 3 4 Jun Hui Sze, Jeremy C. Brownlie, Christopher A. Love, Biotechnological production of hyaluronic acid: a mini review, in 3 Biotech, vol. 6, n. 1, giugno 2016, p. 67, DOI:10.1007/s13205-016-0379-9, PMC 4754297, PMID 28330137.
  49. 1 2 3 4 (EN) Carlos A. Moreno-Camacho, Jairo R. Montoya-Torres, Anicia Jaegler, Natacha Gondran, Sustainability metrics for real case applications of the supply chain network design problem: A systematic literature review, in Journal of Cleaner Production, vol. 231, 10 settembre 2019, pp. 600–618, DOI:10.1016/j.jclepro.2019.05.278.
  50. ↑ S. Matou-Nasri, J. Gaffney, S. Kumar, M. Slevin, Oligosaccharides of hyaluronan induce angiogenesis through distinct CD44 and RHAMM-mediated signalling pathways involving Cdc2 and gamma-adducin, in Int. J. Oncol., vol. 35, n. 4, 2009, pp. 761–773, DOI:10.3892/ijo_00000389, PMID 19724912.
  51. ↑ S. Yung, T. M. Chan, 180594, in Pathophysiology of the peritoneal membrane during peritoneal dialysis: the role of hyaluronan, J. Biomed. Biotechnol., vol. 2011, 2011, pp. 1–11, DOI:10.1155/2011/180594, PMC 3238805, PMID 22203782.
  52. ↑ B. M. Tesar, D. Jiang, J. Liang, S. M. Palmer, P. W. Noble, D. R. Goldstein, The role of hyaluronan degradation products as innate alloimmune agonists, in Am. J. Transplant., vol. 6, n. 11, 2006, pp. 2622–35, DOI:10.1111/j.1600-6143.2006.01537.x, PMID 17049055.
  53. ↑ Robert Stern, Grigorij Kogan, Mark J. Jedrzejas, Ladislav Šoltés, The many ways to cleave hyaluronan, in Biotechnology Advances, vol. 25, n. 6, 1º novembre 2007, pp. 537–557, DOI:10.1016/j.biotechadv.2007.07.001, PMID 17716848.
  54. ↑ Karl Meyer, John W. Palmer, The Polysaccharide of the Vitreous Humor, in Journal of Biological Chemistry, vol. 107, n. 3, dicembre 1934, pp. 629–634, DOI:10.1016/s0021-9258(18)75338-6.
  55. ↑ John H Brekke, Gregory E Rutkowski, Kipling Thacker, Hyaluronan, in Jeffrey O. Hollinger (a cura di), An Introduction to Biomaterials, 2ª, CRC Press, 2011, pp. 331–357, DOI:10.1201/b11561-23, ISBN 978-1-4398-1256-3.
  56. ↑ J. Necas, L. Bartosikova, P. Brauner, J. Kolar, Hyaluronic acid (hyaluronan): a review, in Veterinární Medicína, vol. 53, n. 8, 5 settembre 2008, pp. 397–411, DOI:10.17221/1930-VETMED.
  57. ↑ Ophthalmic Viscosurgical Devices: History, su aao.org. URL consultato il 3 dicembre 2021 (archiviato dall'url originale il 3 dicembre 2021).
  58. ↑ Craig Bettenhausen, Hyaluronic acid is just getting started, in Chemical & Engineering News, 21 gennaio 2025.
  59. ↑ T. J. Brown, U. B. Laurent, J. R. Fraser, Turnover of hyaluronan in synovial joints: elimination of labelled hyaluronan from the knee joint of the rabbit, in Exp. Physiol., vol. 76, n. 1, 1991, pp. 125–134, DOI:10.1113/expphysiol.1991.sp003474, PMID 2015069.
  60. ↑ J. E. Frampton, Hylan G-F 20 single-injection formulation, in Drugs Aging, vol. 27, n. 1, 2010, pp. 77–85, DOI:10.2165/11203900-000000000-00000, PMID 20030435.
  61. ↑ A. Avantaggiato, A. Girardi, A. Palmieri, M. Pascali, F. Carinci, Bio-Revitalization: Effects of NASHA on Genes Involving Tissue Remodeling, in Aesthetic Plastic Surgery, vol. 39, n. 4, agosto 2015, pp. 459–64, DOI:10.1007/s00266-015-0514-8, PMID 26085225.
  62. 1 2 3 Z. Luo, Y. Wang, Y. Xu, J. Wang, Y. Yu, e20230029, in Modification and crosslinking strategies for hyaluronic acid-based hydrogel biomaterials, Smart Med, vol. 2, n. 4, ottobre 2023, DOI:10.1002/SMMD.20230029, PMC 11235888, PMID 39188300.
  63. ↑ David Miller, Patricia O'Connor, James Williams, Use of Na-Hyaluronate During Intraocular Lens Implantation in Rabbits, in Ophthalmic Surgery, Lasers and Imaging Retina, vol. 8, n. 6, dicembre 1977, pp. 58–61, DOI:10.3928/1542-8877-19771201-12, PMID 600491.
  64. ↑ David Miller, Robert Stegmann, Healon (sodium Hyaluronate): A Guide to Its Use in Ophthalmic Surgery, Wiley, 1983, ISBN 978-0-471-09561-3.
  65. ↑ Dechra Veterinary Products, su www.dechra.co.uk.
  66. ↑ Hy-50 (Canada) for Animal Use, su Drugs.com (archiviato dall'url originale il 7 giugno 2011).
  67. ↑ Dechra Veterinary Products, su www.dechra.co.uk (archiviato dall'url originale il 1º giugno 2008).
  68. ↑ N. Albtoush, A. C. Petrey, The role of hyaluronan synthesis and degradation in the critical respiratory illness COVID-19, in American Journal of Physiology. Cell Physiology, vol. 322, n. 6, giugno 2022, pp. C1037–46, DOI:10.1152/ajpcell.00071.2022, PMC 9126216, PMID 35442830.
  69. ↑ T. Segura, B. C. Anderson, P. H. Chung, R. E. Webber, K. R. Shull, L. D. Shea, Crosslinked hyaluronic acid hydrogels: a strategy to functionalize and pattern, in Biomaterials, vol. 26, n. 4, 2005, pp. 359–371, DOI:10.1016/j.biomaterials.2004.02.067, PMID 15275810.
  70. ↑ X. Zheng Shu, Y. Liu, F. S. Palumbo, Y. Luo, G. D. Prestwich, In situ crosslinkable hyaluronan hydrogels for tissue engineering, in Biomaterials, vol. 25, 7–8, 2004, pp. 1339–48, DOI:10.1016/j.biomaterials.2003.08.014, PMID 14643608.
  71. ↑ J. Griesser, G. Hetényi, A. Bernkop-Schnürch, Thiolated Hyaluronic Acid as Versatile Mucoadhesive Polymer: From the Chemistry Behind to Product Developments-What Are the Capabilities?, in Polymers, vol. 10, n. 3, 2018, p. 243, DOI:10.3390/polym10030243, PMC 6414859, PMID 30966278.
  72. ↑ M. M. Smith, A. K. Russell, A. Schiavinato, C. B. Little, A hexadecylamide derivative of hyaluronan (HYMOVIS®) has superior beneficial effects on human osteoarthritic chondrocytes and synoviocytes than unmodified hyaluronan, in J. Inflamm. (Lond), vol. 10, 2013, p. 26, DOI:10.1186/1476-9255-10-26, PMC 3727958, PMID 23889808.
  73. ↑ Aniq Darr, Anthony Calabro, Synthesis and characterization of tyramine-based hyaluronan hydrogels, in Journal of Materials Science: Materials in Medicine, vol. 20, n. 1, 2008, pp. 33–44, DOI:10.1007/s10856-008-3540-0, PMID 18668211.
  74. ↑ G. E. Wnek, G. L. Bowlin (a cura di), Encyclopedia of Biomaterials and Biomedical Engineering, Informa Healthcare, 2008.
  75. ↑ Method for crosslinking hyaluronic acid using resonant acoustic mixing, su Google Patents, 29 marzo 2023. URL consultato il 13 novembre 2024.
  76. ↑ A. Genasetti, D. Vigetti, M. Viola, E. Karousou, P. Moretto, M. Rizzi, B. Bartolini, M. Clerici, F. Pallotti, G. De Luca, A. Passi, Hyaluronan and human endothelial cell behavior, in Connect. Tissue Res., vol. 49, n. 3, 2008, pp. 120–3, DOI:10.1080/03008200802148462, PMID 18661325.
  77. ↑ Tao Tan, He Yang, 163, in Inhibition of hyaluronic acid degradation pathway suppresses glioma progression by inducing apoptosis and cell cycle arrest, Cancer Cell International, vol. 23, n. 1, 2023, DOI:10.1186/s12935-023-02998-4, PMC 10422813, PMID 37568202.
  78. ↑ Maria Higgins, How is Hyaluronic Acid Related to Tumor Development?, su Stanford Chemicals, 26 novembre 2023. URL consultato il 15 settembre 2024.
  79. ↑ Ruo Wu, Lei Huang, Hyaluronic acid in digestive cancers, in Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, vol. 143, n. 1, 2016, pp. 1–16, DOI:10.1007/s00432-016-2213-5, PMC 11819425, PMID 27535565.
  80. ↑ Mi Y. Kwon, Chao Wang, Jonathan H. Galarraga, Ellen Puré, Lin Han, Jason A. Burdick, 119451, in Influence of hyaluronic acid modification on CD44 binding towards the design of hydrogel biomaterials, Biomaterials, vol. 222, 1º novembre 2019, DOI:10.1016/j.biomaterials.2019.119451, PMC 6746338, PMID 31480001.
  81. 1 2 (EN) Luis Andrés Pérez, Rebeca Hernández, José María Alonso, Raúl Pérez-González, Virginia Sáez-Martínez, Hyaluronic Acid Hydrogels Crosslinked in Physiological Conditions: Synthesis and Biomedical Applications, in Biomedicines, vol. 9, n. 9, 30 agosto 2021, p. 1113, DOI:10.3390/biomedicines9091113, PMC 8466770, PMID 34572298.
  82. 1 2 (EN) Sruthi Santhanam, Jue Liang, Rinku Baid, Nathan Ravi, Investigating thiol-modification on hyaluronan via carbodiimide chemistry using response surface methodology: Investigating Thiolation of HA Using RSM, in Journal of Biomedical Materials Research Part A, vol. 103, n. 7, luglio 2015, pp. 2300–8, DOI:10.1002/jbm.a.35366, PMC 5527969, PMID 25369214.
  83. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Carole E. Schanté, Guy Zuber, Corinne Herlin, Thierry F. Vandamme, Chemical modifications of hyaluronic acid for the synthesis of derivatives for a broad range of biomedical applications, in Carbohydrate Polymers, vol. 85, n. 3, giugno 2011, pp. 469–489, DOI:10.1016/j.carbpol.2011.03.019.
  84. ↑ Tatiana Guzzo, Fabio Barile, Cecilia Marras, Davide Bellini, Walter Mandaliti, Ridvan Nepravishta, Maurizio Paci, Alessandra Topai, Stability Evaluation and Degradation Studies of DAC® Hyaluronic-Polylactide Based Hydrogel by DOSY NMR Spectroscopy, in Biomolecules, vol. 10, n. 11, 24 ottobre 2020, p. 1478, DOI:10.3390/biom10111478, PMC 7690892, PMID 33114342.
  85. ↑ Torvard C. Laurent, Krister Hellsing, Bertil Gelotte, J.S. Burton, Roger Stevens, Cross-linked Gels of Hyaluronic Acid, in Acta Chemica Scandinavica, vol. 18, 1964, pp. 274–5, DOI:10.3891/acta.chem.scand.18-0274.
  86. ↑ E. A. Balazs, P. A. Bland, J. L. Denlinger, A. I. Goldman, N. E. Larsen, E. A. Leshchiner, A. Leshchiner, B. Morales, Matrix engineering, in Blood Coagulation & Fibrinolysis, vol. 2, n. 1, febbraio 1991, pp. 173–8, DOI:10.1097/00001721-199102000-00026, PMID 1772987.
  87. ↑ Xiao Zheng Shu, Yanchun Liu, Yi Luo, Meredith C. Roberts, Glenn D. Prestwich, Disulfide Cross-Linked Hyaluronan Hydrogels, in Biomacromolecules, vol. 3, n. 6, 27 settembre 2002, pp. 1304–11, DOI:10.1021/bm025603c, PMID 12425669.
  88. ↑ Amides of hyaluronic acid and the derivatives thereof and a process for their preparation, WO2000001733A1.

Bibliografia

Voci correlate

Altri progetti

Collegamenti esterni

Controllo di autoritàThesaurus BNCF 44204 · LCCN (EN) sh85063257 · BNF (FR) cb12152825p (data) · J9U (EN, HE) 987007533746605171
  Portale Biologia
  Portale Chimica
  Portale Medicina