Nata a Elizabethtown, nel Kentucky. Sua madre, Harriet "Ann" Edwards è una modella e scrittrice. Ha un fratello più giovane, Anthony, e due sorelle più giovani, Courtney e Lindsey. Ha frequentato la Corona del Mar High School.
Il successo arriva nel 1996, grazie al ruolo dell'ex prostituta Megan Lewis in Melrose Place, ruolo che ricopre per 90 episodi fino al 1999, anno di conclusione della serie.
Dopo aver partecipato in veste di guest star a Night Visions e Nash Bridges, nel 2003 interpreta l'agente Frankye Ellroy-Kilmer nella serie poliziesca Codice Matrix. Nel 2007 entra nel cast della serie generazionale Gossip Girl, nel ruolo di Lily van der Woodsen, una donna pluridivorziata, madre della ex bad girl Serena van der Woodsen.
Rutherford è stata sposata con Carlos Tarajano dal 30 giugno 2001 all'11 gennaio 2002. La coppia era apparsa su InStyle. Tarajano scoprì di essere malato di cuore e la coppia divorziò due anni prima della morte di lui, avvenuta nel 2004.
Ha sposato il suo secondo marito, un uomo d'affari tedesco, Daniel Giersch, nell'agosto 2006. Diede alla luce il loro primo figlio, Hermés Gustaf Daniel Giersch, il 18 ottobre 2006.
Nel 2009, durante la sua seconda gravidanza, Rutherford lasciò Giersch e decisero che l'attrice non avrebbe informato l'ex-marito della nascita della seconda figlia, Helena Grace Giersch. Successivamente Rutherford accusò Giersch di violenza e traffico di droga, accuse mai state provate. Nonostante ciò, Giersch fu comunque accusato di frode da esterni, e gli fu vietato l'accesso negli Stati Uniti con i due figli. Il 29 agosto 2012 un giudice della California ha, non senza polemiche, affidato i bambini alla custodia del padre che vive nel Principato di Monaco. A Rutherford è permesso di vedere i figli volando fino in Europa. Nel 2015 l’attrice ha perso la custodia dei figli.
Il portavoce della Rutherford ha detto che "Kelly si sente totalmente devastata dal fatto che ai suoi figli, cittadini americani, è stato ordinato di vivere all'estero perché loro padre non può entrare negli Stati Uniti"..