Microbiota intestinale

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Escherichia coli, una delle numerose specie batteriche presenti nell'intestino umano

Il microbiota intestinale (detto anche microbioma intestinale o, con un termine tradizionale, flora intestinale) è l'insieme dei microorganismi che vivono nell'apparato digerente degli animali, tra cui batteri, archei, funghi e virus. L'insieme dei loro genomi costituisce il metagenoma intestinale. Nell'uomo l'intestino ospita la parte più consistente del microbiota umano.

Il microbiota intestinale influisce su numerosi aspetti della fisiologia dell'ospite: contrasta la colonizzazione da parte di patogeni, contribuisce al mantenimento dell'epitelio intestinale, metabolizza componenti della dieta e farmaci, regola la funzione immunitaria e, attraverso l'asse intestino-cervello, può influire anche sul comportamento. Gli squilibri della sua composizione (disbiosi) sono stati associati a numerose malattie, tra cui le malattie infiammatorie croniche intestinali, alcuni tumori e disturbi neurologici, e sono oggetto di ricerca per lo sviluppo di terapie mirate.

Storia

Il termine flora intestinale risale all'epoca in cui i batteri erano classificati nel regno vegetale; nella letteratura scientifica è stato in gran parte sostituito da microbiota.[senza fonte] Tra i pionieri dello studio dei batteri intestinali vi fu il batteriologo statunitense Arthur Isaac Kendall.

Negli anni novanta si attribuivano al microbiota intestinale tre funzioni principali: la difesa diretta dai patogeni; il rafforzamento delle difese dell'ospite, attraverso lo sviluppo e il mantenimento dell'epitelio intestinale e l'induzione della produzione di anticorpi; il metabolismo di componenti della dieta altrimenti indigeribili. Studi successivi ne hanno evidenziato il ruolo nella maturazione del sistema immunitario e nell'asse intestino-cervello. Dal 2007 il Progetto microbioma umano ha avviato una caratterizzazione sistematica del microbiota intestinale e di quello di altri distretti del corpo.

Caratteristiche generali

Nell'uomo l'intestino ospita il numero più elevato di batteri e di specie batteriche rispetto agli altri distretti del corpo: si stima che contenga tra 1013 e 1014 batteri. Il colon presenta la maggiore densità microbica tra le comunità associate all'uomo finora studiate, con un numero di specie stimato tra 300 e 1000; secondo la maggior parte delle stime le specie sono circa 500, ma circa il 99% dei batteri appartiene a 30-40 specie. Oltre il 99% dei batteri intestinali è anaerobio, ma nell'intestino cieco anche i batteri aerobi raggiungono densità elevate. Il numero complessivo dei geni del microbiota intestinale è circa 150 volte superiore a quello del genoma umano.

I batteri costituiscono una parte rilevante della massa secca delle feci: le stime vanno da poco meno della metà a circa il 55%, e i batteri forniscono circa il 60% dell'azoto fecale. Per questo le feci sono la fonte più usata per lo studio del microbiota: dai campioni si estrae il DNA batterico, di cui si sequenzia in genere il gene dell'RNA ribosomiale 16S, evitando tecniche più invasive come la biopsia.

Ogni individuo ospita una comunità microbica propria, ma esiste un piccolo nucleo di specie condivise dalla maggior parte delle persone, individuato nel 2009 da ricercatori dell'INRA francese. Nello stesso individuo la composizione resta relativamente stabile nel tempo, con variazioni legate allo stile di vita, alla dieta e all'età. Molte specie non sono mai state studiate al di fuori dell'ospite, perché non è possibile coltivarle in laboratorio.

Rapporto con l'ospite

Il rapporto tra l'uomo e parte del suo microbiota intestinale non è semplicemente di commensalismo, ma di mutualismo. Benché sia possibile sopravvivere senza microbiota intestinale, questo svolge numerose funzioni utili all'ospite; in alcune condizioni, tuttavia, alcune specie possono causare infezioni o aumentare il rischio di tumore. Bäckhed e colleghi hanno proposto di considerare il microbiota come un vero e proprio organo metabolico, adattato alla fisiologia dell'ospite, che svolge funzioni che l'organismo umano non ha sviluppato autonomamente, come la digestione dei polisaccaridi vegetali; il concetto di microbiota come «organo dimenticato» è stato ripreso da altri autori.

Composizione

Composizione del microbiota nei diversi tratti dell'apparato digerente umano

La composizione del microbiota varia lungo l'apparato digerente: nello stomaco e nell'intestino tenue sono presenti relativamente poche specie batteriche, mentre l'intestino crasso ospita l'ecosistema batterico più ricco del corpo umano. Oltre ai batteri, che ne sono la componente più numerosa e studiata, il microbiota comprende funghi, protisti, archei e virus, le cui attività sono meno conosciute.

Batteri

I quattro phyla batterici dominanti nell'intestino umano sono Bacillota (Firmicutes), Bacteroidota (Bacteroidetes), Actinomycetota (Actinobacteria) e Pseudomonadota (Proteobacteria); a questi si aggiunge Verrucomicrobiota, mentre Bacillota e Bacteroidota costituiscono insieme circa il 90% del totale. La maggior parte dei batteri appartiene ai generi Bacteroides, Clostridium, Faecalibacterium, Eubacterium, Ruminococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus e Bifidobacterium, mentre altri, come Escherichia e Lactobacillus, sono meno rappresentati. Le specie del genere Bacteroides costituiscono da sole circa il 30% dei batteri intestinali, e Faecalibacterium prausnitzii è la specie più comune negli adulti sani.

Stomaco

A causa dell'elevata acidità, la maggior parte dei microrganismi non sopravvive nello stomaco. Il microbiota gastrico è composto soprattutto da batteri dei phyla Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria e Proteobacteria, con prevalenza dei generi Prevotella, Streptococcus, Veillonella, Rothia e Haemophilus. L'interazione tra questa comunità e l'infezione da Helicobacter pylori può influire sul decorso della malattia; quando è presente, H. pylori diventa la specie dominante.

Intestino

L'intestino tenue contiene una quantità ridotta di microrganismi, per la vicinanza e l'influenza dello stomaco: vi prevalgono cocchi e bacilli Gram-positivi, mentre nella porzione distale le condizioni alcaline favoriscono gli enterobatteri Gram-negativi. I batteri del tenue forniscono segnali regolatori che contribuiscono allo sviluppo e alla funzione dell'intestino; la loro proliferazione eccessiva può causare insufficienza intestinale.

L'intestino crasso ospita il più vasto ecosistema batterico del corpo umano. Circa il 99% dei batteri del colon e delle feci è costituito da anaerobi obbligati come Bacteroides e Bifidobacterium. Fattori come gli antibiotici, lo stress e i parassiti possono alterarne la composizione.

Funghi

Candida albicans, un lievito presente nell'intestino

I funghi costituiscono una componente del microbiota intestinale meno studiata. Tra i generi individuati vi sono Candida, Saccharomyces, Aspergillus, Penicillium, Rhodotorula, Trametes, Pleospora, Sclerotinia, Bullera e Galactomyces. Rhodotorula è più frequente nelle persone con malattie infiammatorie croniche intestinali, Candida in quelle con cirrosi da epatite B e con epatite B cronica.

Data la diffusione dei funghi nell'ambiente, è difficile stabilire quali generi e specie facciano stabilmente parte del microbioma intestinale. Non è ancora chiaro, per esempio, se Penicillium, assunto anche con alimenti come il formaggio, sia un componente permanente o transitorio. Il lievito Saccharomyces cerevisiae può raggiungere l'intestino con gli alimenti e, quando è in eccesso, causare la rara sindrome da autofermentazione; Candida albicans è invece probabilmente un componente permanente, acquisito alla nascita per trasmissione verticale.

Archei

Gli archei costituiscono un'altra componente importante del microbiota, che interviene nel metabolismo dei prodotti della fermentazione batterica. Methanobrevibacter smithii è la specie di archeo metanogeno più abbondante nell'apparato digerente umano.

Virus

Il viroma umano comprende tutti i virus associati al corpo umano, da quelli che infettano le cellule dell'ospite ai batteriofagi che infettano i batteri del microbiota; questi ultimi sono di gran lunga i più numerosi.

Enterotipi

Un enterotipo è una classificazione degli individui in base alla composizione del loro ecosistema batterico intestinale, indipendente da età, sesso, peso corporeo e nazionalità. Nel 2011 sono stati proposti tre enterotipi umani, che sembrano influenzati dalla dieta seguita a lungo termine, ma la validità della classificazione è stata in seguito messa in discussione.

Sviluppo e variabilità

Colonizzazione alla nascita

Tradizionalmente si ritiene che alla nascita l'intestino sia sterile e venga colonizzato durante il parto dai microrganismi del tratto genitale e intestinale della madre; alcuni studi ipotizzano che la colonizzazione possa iniziare già prima della nascita. In seguito il microbiota del neonato si arricchisce di batteri provenienti dall'allattamento, dall'ambiente e dagli alimenti. Le modalità del parto sono tra i fattori che più influenzano lo sviluppo del microbiota: nei nati con taglio cesareo l'intestino viene colonizzato inizialmente da batteri ambientali anziché materni. Conta anche l'alimentazione: nei neonati allattati al seno il microbiota tende a essere dominato dai bifidobatteri, favoriti dagli oligosaccaridi del latte materno, mentre in quelli alimentati con latte artificiale o ricoverati in terapia intensiva neonatale è più vario, con una maggiore presenza di enterobatteri ed enterococchi.

La composizione del microbiota della donna cambia nel corso della gravidanza, con una riduzione della diversità dal primo al terzo trimestre e variazioni simili a quelle osservate nella sindrome metabolica, che tuttavia non hanno effetti negativi; il microbiota del neonato somiglia a quello materno del primo trimestre.

Età

Il microbiota del bambino raggiunge gradualmente una composizione simile a quella dell'adulto entro i due-tre anni di vita, in parallelo con lo sviluppo dell'epitelio e della barriera mucosa intestinale, essenziale per mantenere il rapporto simbiotico con il microbiota e per proteggere dai patogeni. In generale la diversità del microbiota fecale è significativamente maggiore negli adulti che nei bambini, mentre le differenze tra individui sono maggiori nei bambini. Con l'età cambiano anche le proteine prodotte dai batteri: negli adulti prevalgono gli enzimi coinvolti nella fermentazione, nella metanogenesi e nel metabolismo di arginina, glutammato, aspartato e lisina, nei bambini piccoli quelli coinvolti nel metabolismo della cisteina e nelle vie fermentative.

Geografia e dieta

La composizione del microbiota dipende anche dall'origine geografica. Uno studio del 2012 ha rilevato differenze significative tra popolazioni statunitensi, del Malawi e amerinde, per esempio nell'abbondanza di Prevotella e nei geni coinvolti nel metabolismo degli amminoacidi e nella sintesi di vitamine: il microbiota statunitense era ricco di enzimi per la degradazione della glutammina e per la sintesi di vitamine e di acido lipoico, quello malawiano e amerindo di enzimi per la sintesi del glutammato e di α-amilasi. Poiché la dieta statunitense è più ricca di grassi e quella delle altre due popolazioni di mais, gli autori hanno indicato nella dieta il principale fattore delle differenze. Lo stesso studio ha mostrato che la condivisione dell'ambiente in famiglia influisce fortemente sulla composizione del microbiota individuale, indipendentemente da fattori genetici.

Un confronto tra bambini di Firenze e del villaggio rurale di Boulpon, in Burkina Faso, la cui dieta è povera di grassi e proteine animali e ricca di polisaccaridi e proteine vegetali, ha rilevato nei primi un microbiota dominato dai Firmicutes e meno diversificato, nei secondi un microbiota dominato dai Bacteroidetes; secondo gli autori, la maggiore diversità potrebbe favorire la digestione dei polisaccaridi vegetali e ridurre l'incidenza di malattie non infettive del colon. Gli studi sugli Hadza della Tanzania, una popolazione di cacciatori-raccoglitori, hanno rilevato una diversità microbica significativamente maggiore rispetto a un gruppo di controllo italiano, e quelli sugli Yanomami del Venezuela, mai entrati in contatto documentato con popolazioni occidentali, la più alta diversità batterica finora registrata in un gruppo umano: ciò suggerisce che l'industrializzazione e la dieta occidentale siano associate a una progressiva perdita della diversità microbica ancestrale. Per evitare l'estinzione di alcune specie, nel 2018 alcuni ricercatori hanno proposto di creare una biobanca del microbiota umano.

Malnutrizione

I bambini malnutriti hanno un microbiota intestinale meno maturo e meno diversificato dei bambini sani, e le alterazioni legate alla carenza di nutrienti possono a loro volta contribuire alla malnutrizione. Nei bambini malnutriti sono inoltre più frequenti batteri intestinali potenzialmente patogeni e lieviti nella bocca e nella faringe.

Origine etnica e condizione socioeconomica

Ricerche condotte nell'ambito dell'American Gut Project e del Progetto microbioma umano hanno rilevato differenze nell'abbondanza di dodici famiglie microbiche in base all'origine etnica, ma la portata dei risultati è limitata dal campione: l'American Gut Project comprendeva 1375 persone, per il 90% bianche. Lo studio HELIUS, condotto ad Amsterdam, ha rilevato la maggiore diversità del microbiota nelle persone di origine olandese e la minore in quelle di origine sudasiatica e surinamese. Almeno due studi hanno inoltre collegato la condizione socioeconomica alla diversità del microbiota, risultata maggiore nei residenti dei quartieri più agiati di Chicago e, in uno studio sui gemelli nel Regno Unito, nelle persone di condizione socioeconomica più elevata.

Funzioni

Difesa dai patogeni

Il microbiota intestinale contribuisce direttamente alla difesa dai patogeni occupando gli spazi disponibili, utilizzando i nutrienti e producendo sostanze che inibiscono o uccidono i microrganismi concorrenti. Le alterazioni del microbiota possono permettere l'insediamento di organismi normalmente tenuti sotto controllo, come Clostridioides difficile. I diversi ceppi batterici stimolano inoltre la produzione di diverse citochine da parte del sistema immunitario.

Barriera intestinale e sistema immunitario

Le cellule M trasferiscono gli antigeni (Ag) dal lume intestinale al tessuto linfoide associato all'intestino (GALT) per transcitosi

Con l'insediamento del microbiota nei primi anni di vita, l'epitelio intestinale e lo strato di muco che esso secerne sviluppano un rapporto simbiotico con i microrganismi. Le cellule caliciformi che producono il muco proliferano e lo strato mucoso si ispessisce, formando uno strato esterno in cui i microrganismi possono ancorarsi e nutrirsi e uno strato interno che non possono attraversare. Nello stesso periodo si sviluppa il tessuto linfoide associato all'intestino (GALT), che diventa tollerante verso le specie del microbiota, gli alimenti e i metaboliti batterici da essi derivati, ma non verso altri microrganismi.

Le diverse specie batteriche possono orientare selettivamente la produzione di citochine: Bacteroides fragilis e alcuni Clostridia sembrano favorire una risposta antinfiammatoria, mentre i batteri filamentosi segmentati stimolano la produzione di citochine infiammatorie. Il microbiota regola anche la produzione di anticorpi, in particolare inducendo nei linfociti B lo scambio di classe verso le IgA attraverso segnali, mediati da NF-κB, provenienti dalle cellule epiteliali. Le IgA, importanti negli ambienti mucosi, contribuiscono alla diversificazione della comunità intestinale e all'eliminazione dei batteri che provocano risposte infiammatorie, mantenendo l'equilibrio tra ospite e microbiota. Questi effetti possono estendersi oltre l'intestino, per esempio ai polmoni, attraverso il cosiddetto asse intestino-polmone. Secondo una revisione del 2022, il microbiota potrebbe influire anche sull'immunogenicità dei vaccini, un ambito ancora in fase di ricerca preliminare.

Metabolismo

Senza il microbiota l'organismo umano non potrebbe utilizzare alcuni carboidrati non digeriti, perché alcuni batteri possiedono enzimi, assenti nelle cellule umane, in grado di degradare determinati polisaccaridi: i roditori allevati in ambiente sterile, privi di microbiota, devono assumere il 30% di calorie in più per mantenere lo stesso peso. Tra i substrati che l'uomo non digerisce senza l'aiuto dei batteri vi sono alcuni tipi di amido, la fibra alimentare, gli oligosaccaridi, gli zuccheri non assorbiti (come il lattosio nelle persone con intolleranza al lattosio e i polioli), il muco prodotto dall'intestino e alcune proteine.

Con la fermentazione saccarolitica i batteri trasformano i carboidrati in acidi grassi a catena corta (SCFA, dall'inglese short-chain fatty acids), come l'acido acetico, l'acido propionico e l'acido butirrico, che le cellule dell'ospite assorbono e utilizzano come fonte di energia: l'acido acetico è usato dai muscoli, il propionico favorisce la produzione di ATP nel fegato e il butirrico fornisce energia alle cellule intestinali. La fermentazione produce anche gas, coinvolti nella segnalazione cellulare e responsabili della flatulenza, e acidi organici come l'acido lattico. Per l'importanza sistemica degli SCFA e degli altri composti prodotti, il microbiota è stato paragonato a un organo endocrino.

Il microbiota sintetizza inoltre vitamine come la biotina, l'acido folico, la vitamina K e la vitamina B12, favorisce l'assorbimento di minerali come magnesio, calcio e ferro e metabolizza acidi biliari, steroli e xenobiotici. Alla nascita, quando l'intestino non è ancora colonizzato e le riserve di vitamina K sono scarse, ai neonati viene somministrata vitamina K per prevenire la malattia emorragica del neonato.[senza fonte]

I batteri che degradano la cellulosa, come Ruminococcus, sono diffusi nelle grandi scimmie, nelle società umane antiche, nei cacciatori-raccoglitori e nelle popolazioni rurali moderne, ma rari nelle società industrializzate. I ceppi associati all'uomo hanno acquisito geni per degradare fibre vegetali specifiche di mais, riso e frumento, mentre quelli dei primati possono degradare anche la chitina degli insetti. Il loro declino nell'intestino umano è probabilmente legato all'adozione di stili di vita occidentali.

Metabolismo dei farmaci

La composizione del metagenoma umano varia notevolmente da un individuo all'altro, e ciò comporta numerose possibili interazioni tra farmaci e microbiota: i farmaci possono modificarne la composizione, e gli enzimi microbici possono modificare la farmacocinetica, l'efficacia e la tossicità dei farmaci. Lo studio di queste interazioni è detto farmacomicrobiomica.

Oltre ai carboidrati, il microbiota metabolizza altri xenobiotici come farmaci, composti fitochimici e sostanze tossiche presenti negli alimenti; è stato dimostrato il metabolismo di decine di farmaci da parte di batteri intestinali. Il microbiota agisce sia direttamente, con enzimi che modificano la struttura chimica dei farmaci, soprattutto di quelli assunti per via orale, sia indirettamente, con metaboliti che modificano l'espressione degli enzimi dell'ospite, come il citocromo P450. Gli effetti sono vari: alcuni batteri attivano profarmaci come la lovastatina, altri inattivano farmaci come la digossina, degradata da Eggerthella lenta, o ne aumentano la tossicità, come nel caso dell'irinotecan, la cui forma attiva viene liberata dagli enzimi β-glucuronidasi batterici con effetti tossici sull'apparato digerente. Anche la levodopa viene metabolizzata da enzimi batterici. Uno studio del 2018 ha mostrato in vitro che il 24% di oltre 1000 farmaci non antibiotici in commercio inibisce la crescita di almeno uno di 40 ceppi batterici intestinali.

Metaboliti secondari e acidi biliari

Il microbiota produce numerosi metaboliti secondari, derivati dalla trasformazione di componenti della dieta come le fibre o di composti endogeni come l'indolo e gli acidi biliari. Tra i più importanti per la salute vi sono gli SCFA e gli acidi biliari secondari. Questi ultimi derivano dalla trasformazione batterica degli acidi biliari primari, sintetizzati dagli epatociti e accumulati nella cistifellea: l'acido colico e l'acido chenodesossicolico vengono convertiti rispettivamente in acido desossicolico e acido litocolico. Il primo passaggio è catalizzato dalle idrolasi dei sali biliari, presenti in numerosi phyla batterici. Gli acidi desossicolico e litocolico inibiscono la germinazione e la crescita di C. difficile.

Asse intestino-cervello

Lo stesso argomento in dettaglio: Asse intestino-cervello.

L'asse intestino-cervello è l'insieme dei segnali biochimici scambiati tra l'apparato digerente e il sistema nervoso centrale; l'espressione è stata estesa per comprendere il ruolo del microbiota, e si parla talvolta di asse microbiota-intestino-cervello. In senso ampio comprende il sistema nervoso centrale, i sistemi neuroendocrino e neuroimmunitario, tra cui l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, le componenti simpatica e parasimpatica del sistema nervoso autonomo, compreso il sistema nervoso enterico, il nervo vago e il microbiota intestinale. Metaboliti microbici come gli SCFA e i neurotrasmettitori possono influire sulla funzione cerebrale e sul comportamento.

Secondo una revisione sistematica del 2016 di studi preclinici e di piccoli studi sull'uomo, alcuni ceppi probiotici dei generi Bifidobacterium e Lactobacillus (B. longum, B. breve, B. infantis, L. helveticus, L. rhamnosus, L. plantarum e L. casei) sono di interesse per alcuni disturbi del sistema nervoso centrale.

Gli studi su modelli animali indicano che il microbiota influisce anche sulla barriera ematoencefalica, almeno in parte attraverso i suoi metaboliti: nei topi privi di microbiota la barriera è più permeabile, e la colonizzazione con un microbiota maturo ne ripristina la funzione attraverso SCFA come il butirrato. Altri metaboliti, come le metilammine, sembrano avere effetti diversi: la trimetilammina N-ossido protegge la barriera, mentre il suo precursore, la trimetilammina, la danneggia.

Alterazioni del microbiota

Antibiotici

L'alterazione del microbiota, per esempio con l'uso di antibiotici ad ampio spettro, può influire sulla salute dell'ospite e sulla sua capacità di digerire gli alimenti. Gli antibiotici possono causare diarrea irritando direttamente l'intestino, alterando il microbiota o permettendo la crescita di batteri patogeni; la riduzione dei batteri che fermentano i carboidrati e metabolizzano gli acidi biliari può causare diarrea, perché i carboidrati non degradati trattengono acqua o perché vengono a mancare gli SCFA. La riduzione delle specie native può inoltre permettere la proliferazione di specie dannose come C. difficile e Salmonella, anche se questa proliferazione può essere un effetto secondario e non la vera causa della diarrea. Un altro effetto è l'aumento dei batteri resistenti agli antibiotici. Secondo una revisione del 2023, la diversità del microbiota si riduce e diversi ceppi vanno persi, e il loro eventuale ritorno è graduale e richiede tempo.

Gli antibiotici modificano anche le interazioni metaboliche all'interno della comunità microbica e possono influire sull'equilibrio metabolico, ormonale e immunitario dell'ospite. Nei bambini il loro uso è associato a forti cambiamenti del microbiota, a un indice di massa corporea più elevato e a un maggiore rischio di malattie metaboliche come l'obesità; nei lattanti l'amoxicillina e i macrolidi modificano in modo significativo le proporzioni di bifidobatteri, enterobatteri e clostridi. Negli adulti un solo ciclo di antibiotici altera sia la componente batterica sia quella fungina, con effetti più persistenti sui funghi: i batteri commensali regolano infatti la crescita e la patogenicità di Candida albicans attraverso metaboliti come il propionato e l'acido acetico, e quando gli antibiotici ne riducono la crescita alcuni funghi possono proliferare in eccesso.

Il microbiota cambia anche nelle malattie gravi, non solo per l'uso di antibiotici ma anche per l'ischemia intestinale, il digiuno e l'immunodepressione; ciò ha portato all'interesse per la decontaminazione selettiva del tratto digestivo, un trattamento volto a eliminare solo i batteri patogeni.

Ci sono prove ragionevoli che l'assunzione di probiotici contenenti Lactobacillus possa aiutare a prevenire la diarrea associata agli antibiotici e che quelli contenenti Saccharomyces boulardii possano aiutare a prevenire l'infezione da C. difficile dopo una terapia antibiotica.

Trapianto di microbiota fecale

Lo stesso argomento in dettaglio: Batterioterapia fecale.

Il trapianto di microbiota fecale consiste nel trasferire nell'intestino del paziente le feci di un donatore sano. È usato soprattutto contro le infezioni ricorrenti da C. difficile, con percentuali di successo intorno al 90% nei primi studi e pochi effetti collaterali; la sua efficacia sarebbe dovuta al ripristino dell'equilibrio tra Bacteroidetes e Firmicutes. Il trapianto di microbiota fecale materno è stato sperimentato anche nei nati con taglio cesareo.

Probiotici, prebiotici e sinbiotici

I probiotici sono, secondo la definizione dell'International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP), «microrganismi vivi che, se somministrati in quantità adeguate, conferiscono un beneficio per la salute all'ospite»; si ritiene che agiscano modificando la composizione del microbiota, e la ricerca ne studia l'uso per ripristinare l'equilibrio microbico stimolando il sistema immunitario e inibendo le citochine pro-infiammatorie. I prebiotici sono in genere composti non digeribili, come alcune fibre, che attraversano il tratto superiore dell'apparato digerente senza essere digeriti e stimolano la crescita o l'attività dei batteri benefici, di cui costituiscono il substrato; per l'ISAPP sono un «substrato che viene utilizzato selettivamente dai microrganismi dell'ospite conferendo un beneficio per la salute». I sinbiotici combinano probiotici e prebiotici, mentre i postbiotici sono preparazioni di microrganismi inattivati o di loro componenti che conferiscono un beneficio per la salute. Il termine farmabiotici indica formulazioni farmaceutiche standardizzate di probiotici, prebiotici o sinbiotici, probiotici modificati geneticamente od ottimizzati oppure i prodotti naturali del metabolismo del microbiota, come le vitamine.

Alcune prove indicano che determinati ceppi probiotici possono essere efficaci nella sindrome dell'intestino irritabile, nelle malattie infiammatorie croniche intestinali e nel gonfiore addominale. Tra i microrganismi più promettenti per ridurre i sintomi vi sono Bifidobacterium breve, B. infantis, Enterococcus faecium, Lactobacillus plantarum, L. reuteri, L. rhamnosus, L. salivarius, Propionibacterium freudenreichii, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917 e Streptococcus thermophilus.

Ruolo nelle malattie

I batteri intestinali possono contribuire alle malattie, ed esserne influenzati, in vari modi. La presenza o l'eccesso di alcuni batteri può favorire disturbi infiammatori come le malattie infiammatorie croniche intestinali; i metaboliti di alcuni membri del microbiota possono influire sulle vie di segnalazione dell'ospite, contribuendo a malattie come l'obesità e il tumore del colon-retto; alcuni batteri intestinali possono causare infezioni e sepsi, per esempio quando superano la barriera intestinale.

Ulcera peptica

L'infezione da Helicobacter pylori può avviare la formazione di ulcere gastriche: il batterio penetra nel rivestimento epiteliale dello stomaco e provoca una risposta infiammatoria che danneggia le cellule e riduce le difese della mucosa contro l'acido gastrico, la pepsina e i sali biliari.

Traslocazione batterica

I batteri normalmente commensali possono danneggiare l'ospite se escono dall'intestino. La traslocazione, cioè il passaggio dei batteri attraverso la mucosa intestinale, può verificarsi in diverse malattie; in caso di perforazione intestinale i batteri invadono i tessuti, causando infezioni potenzialmente mortali.

Malattie infiammatorie croniche intestinali

Le due principali malattie infiammatorie croniche intestinali, la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa, sono disturbi infiammatori cronici dell'intestino di causa sconosciuta, nei quali è stato chiamato in causa il rapporto tra ospite e microbiota. Sembra avere un ruolo anche l'asse intestino-cervello: lo stress fisiologico, mediato dall'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, modifica l'epitelio intestinale, e il microbiota rilascia a sua volta fattori e metaboliti che attivano il sistema nervoso enterico e il nervo vago. Nei pazienti la diversità del microbiota appare significativamente ridotta; nella rettocolite ulcerosa sembrano dominare Proteobacteria e Actinobacteria, nella malattia di Crohn sono sovrarappresentati Enterococcus faecium e diversi Proteobacteria. Anche Candida è stata associata a queste malattie, e la sua abbondanza è risultata maggiore nei pazienti che non rispondono all'infliximab. Ci sono prove ragionevoli che i probiotici a base di lattobacilli e bifidobatteri possano ridurre il dolore viscerale e l'infiammazione intestinale.

Sindrome dell'intestino irritabile

Nella sindrome dell'intestino irritabile, associata allo stress e all'attivazione cronica dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, il microbiota del lume e della mucosa risulta alterato, con differenze legate al tipo di disturbo (diarrea o stipsi); la diversità è ridotta, con livelli bassi di lattobacilli e bifidobatteri, livelli elevati di anaerobi facoltativi come Escherichia coli e un rapporto Firmicutes/Bacteroidetes più alto.

Asma e allergie

Per spiegare l'aumento dell'asma nei paesi sviluppati sono state proposte due ipotesi. Secondo l'ipotesi igienica, i bambini dei paesi sviluppati sono esposti a pochi microbi e possono quindi avere una minore presenza di batteri con funzione protettiva; la seconda ipotesi chiama in causa la dieta occidentale, povera di cereali integrali e di fibre e ricca di zuccheri semplici. Entrambe convergono sul ruolo immunomodulatore degli SCFA, i cui livelli ridotti sono associati alla malattia; la mancanza di generi protettivi come Lachnospira, Veillonella, Rothia e Faecalibacterium è stata collegata alla riduzione degli SCFA. Ipotesi simili sono state formulate per l'aumento delle allergie alimentari e di altre allergie.

Diabete mellito

Il rapporto tra microbiota e diabete mellito di tipo 1 è stato collegato agli SCFA come il butirrato e l'acetato: nei modelli animali, le diete che ne aumentano la produzione accrescono i linfociti T regolatori, che riducono la risposta infiammatoria nell'intestino. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 diversi studi hanno rilevato un aumento di Lactobacillus gasseri, Streptococcus mutans e di membri dei Clostridiales e una riduzione dei batteri produttori di butirrato come Roseburia intestinalis e Faecalibacterium prausnitzii. La riduzione del butirrato è associata ad alterazioni della permeabilità intestinale, che possono portare all'endotossiemia, cioè all'aumento dei lipopolisaccaridi circolanti, a sua volta associata all'insulino-resistenza; negli studi sui topi il butirrato migliora la sensibilità all'insulina.

Obesità e sindrome metabolica

Il microbiota è stato chiamato in causa nell'obesità e nella sindrome metabolica per il suo ruolo nella digestione: la dieta occidentale sembra indurre e mantenere cambiamenti del microbiota che modificano la quantità di energia ricavata dagli alimenti e il modo in cui viene utilizzata. La carenza di fibre e di altri carboidrati complessi tipica di questa dieta modifica il microbiota in modo da aumentare l'energia prodotta, contribuendo all'obesità. Ampie alterazioni del microbiota e del suo patrimonio genetico sono associate all'obesità, e secondo alcuni autori il microbiota potrebbe influenzare il comportamento alimentare: una comunità poco diversificata potrebbe indurre nell'ospite il desiderio di determinati cibi. La restrizione calorica modifica a sua volta la composizione del microbiota. L'asse intestino-cervello-fegato e la composizione del microbiota contribuiscono alla regolazione dell'omeostasi del glucosio nel fegato e sono studiati come possibili bersagli per il trattamento dell'obesità e del diabete.

Tumore del colon-retto

La composizione del microbiota è modulata dagli acidi biliari, la cui produzione aumenta con le diete ricche di grassi, e sembra esistere un legame metabolico tra i batteri associati al tumore e una dieta ricca di grassi e carne. L'acido desossicolico, prodotto dal microbiota a partire dall'acido colico, aumenta nel colon in risposta a una dieta ricca di grassi ed è più concentrato nelle feci delle popolazioni con un'elevata incidenza di tumore del colon-retto; è associato ad alterazioni della comunità microbica che favoriscono la cancerogenesi e può causare danni al DNA e mutazioni nelle cellule del colon. L'elevata densità batterica del colon (circa 1012 batteri per millilitro), rispetto a quella dell'intestino tenue (circa 102), potrebbe spiegare l'incidenza di tumori più di dieci volte maggiore nel colon. Le alterazioni del microbiota sono più frequenti nei pazienti con tumore del colon-retto che nelle persone sane e sembrano avere un ruolo nell'insorgenza e nella progressione della malattia.

Negli altri animali

La composizione del microbiota umano è simile a quella delle altre grandi scimmie, ma dalla separazione evolutiva dal genere Pan (scimpanzé e bonobo) è diventata meno diversificata: nell'uomo sono aumentati i Bacteroidetes, associati a diete ricche di proteine e grassi animali, e sono diminuiti Methanobrevibacter e Fibrobacter, che fermentano i polisaccaridi vegetali complessi.

Anche alcuni insetti hanno un microbiota intestinale complesso, con importanti funzioni nutritive. Nelle termiti le comunità microbiche possono costituire la maggior parte del peso dell'animale e svolgono un ruolo importante nella digestione della lignocellulosa e nella fissazione dell'azoto; la loro alterazione con antibiotici o con l'acido borico, usato nei trattamenti preventivi, danneggia gravemente la digestione. Queste comunità sono specifiche dell'ospite, e specie di insetti strettamente imparentate hanno microbiota simili; nelle blatte il microbiota si assembla in modo deterministico, indipendentemente dall'inoculo. La composizione delle comunità batteriche di termiti e blatte dipende soprattutto dalla dieta, ma anche la filogenesi dell'ospite sembra avere un ruolo.

Da oltre cinquant'anni è noto che la somministrazione di basse dosi di antibiotici favorisce l'aumento di peso degli animali da allevamento. Negli esperimenti sui topi, dosi subterapeutiche di diversi antibiotici hanno aumentato la proporzione di Firmicutes e Lachnospiraceae, la capacità di estrarre calorie da componenti altrimenti indigeribili e la produzione di SCFA.

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