Da piccolo soffre di dislessia, disturbo che gli causa problemi di inserimento a scuola e lo spinge a dedicarsi allo sport, fino a vincere il locale campionato di sci e ad avvicinarsi al teatro. Dopo essersi diplomato alla Buckfield High School, a 17 anni viene chiamato per una audizione a New York e nel 1985 esordisce sullo schermo nel film Catholic Boys. Dopo l'exploit con la commedia Playboy in prova (1987), seguiranno ruoli in classiche commedie adolescenziali come Meatballs - Porcelloni in vacanza (1987), Seduttore a domicilio (1989) e Innamorati pazzi (1989) accanto a un giovane Brad Pitt.
Nel 2007 interpreta il ruolo di un avvocato divorzista accanto ad Amy Adams nel film Disney campione d'incassi Come d'incanto e recita con Hilary Swank nel drammatico Freedom Writers. Sempre nel 2007 si posiziona secondo nella classifica stilata dalla rivista People tra gli uomini più sexy del pianeta e nello stesso periodo è scelto da Versace come volto della campagna uomo. Nel 2008 è il protagonista della commedia romantica Un amore di testimone, accanto a Michelle Monaghan.
Appassionato di corse e motori, nel settembre 2012 partecipa al Maserati Trofeo World Series insieme al pilota e stuntmanGreg Tracy al Sonoma Raceway in California. Nel giugno 2013 prende parte, per la seconda volta, alla 24 Ore di Le Mans (la prima nel 2009) a bordo della Porsche 911 GT3 della scuderia Dempsey Del Piero Proton, scuderia da lui fondata qualche mese prima insieme ad Alessandro Del Piero. Nel 2015 l'attore lascia Grey's Anatomy dopo undici stagioni. Nel 2018 la Dempsey Proton vince la 24 ore di Le Mans classe GTE-AM.
Fonda nel 2007 il Dempsey Center, un centro medico.
Vita privata
Nel 1987 sposò la sua manager, attrice e insegnante di recitazione, Rochelle "Rocky" Parker, quando lui aveva 21 anni e lei 48. È apparsa con Dempsey nel film In the Mood. La coppia poi divorziò il 26 aprile 1994.
Dal 1999 è sposato con Jillian Fink, truccatrice della casa cosmetica Avon, da cui ha avuto tre figli.
Nelle versioni in italiano delle opere in cui ha recitato, Patrick Dempsey è stato doppiato da:
Stefano Benassi in Grey's Anatomy, Come d'incanto, Private Practice, Un amore di testimone, Transformers 3, La verità sul caso Harry Quebert, Diavoli, Come per disincanto - E vissero infelici e scontenti, Ferrari, Thanksgiving, Dexter: Original Sin, Memoria di un killer
Giorgio Borghetti in Meatballs - Porcelloni in vacanza, Coupé de ville, Innamorati pazzi, Angeli d'acciaio, The Practice - Professione avvocati, Appuntamento con l'amore, Bridget Jones's Baby