Pimobendan

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Pimobendan
Nome IUPAC
4,5-diidro-6-[2-(4-metossifenil)-1H-benzimidazol-5-l]-5-metil 3(2H)-piridazinone
Nomi alternativi
Vetmedin
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC19H18N4O2
Massa molecolare (u)334.37 g/mol
Numero CAS74150-27-9
Numero EINECS640-420-7
Codice ATCC01CE90
PubChem4823
DrugBankDBDB11450
SMILES
CC1CC(=O)NN=C1C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)C4=CC=C(C=C4)OC
Proprietà chimico-fisiche
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua2,7
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità60-65%
Emivita0.4h
Escrezionefecale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine tossicità acuta irritante
pericolo
Frasi H301 - 302 - 332 - 361 - 412 - 413
Consigli P203 - 261 - 264 - 270 - 271 - 273 - 280 - 301+316 - 301+317 - 304+340 - 317 - 318 - 321 - 330
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Il pimobendan è un composto chimico di formula C19H18N4O2.

Caratteristiche strutturali e fisiche

Si tratta di un derivato benzimidazolico-piridazinonico.

Caratteristiche strutturali
N. di atomi pesanti 25
N. di donatori di legami a idrogeno 2
N. di accettori di legami a idrogeno 4
N. di elementi stereogenici atomici non definiti 1
N. di legami ruotabili 3
Massa monoisotopica 334,14297583 u
Superficie polare 79,4 Ų

Sintesi

La reazione tra p-anisoil cloruro (1) e acido 4-amino-I(2)-metil-3-nitro-I(3)-oxobenzenebutanoico (2) produce acido 4-[4-[(4-Metossibenzoil)amino]-3-nitrofenil]-3-metil-4-ossobutanoico (3). La reazione di questo composto con idrazina genera 5-metil-6-[3-nitro-4-(4-metossibenzolammino)-fenil]-3-osso-4,5-diidro-2H-piridazina. L'idrogenazione catalitica riduce il gruppo nitroso, formando N-(2-amino-4-(1,4,5,6-tetraidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil)-4-metossi-benzamide (4). La ciclizzazione dell'orto-ammino amide mediante un acido forte porta alla formazione del benzimidazolo corrispondente, ottenendo così pimobendan (5).

Sintesi del Pimobendan
Sintesi del Pimobendan

Reattività e caratteristiche chimiche

Spettri analitici

Farmacologia e tossicologia

Farmacocinetica

Il pimobendan viene demetilato ossidativamente in un metabolita farmacologicamente attivo, che viene poi coniugato con solfato o acido glucuronico ed escreto principalmente tramite le feci. L'estensione media del legame proteico del pimobendan e del suo metabolita attivo nel plasma dei cani è superiore al 90%.

Dopo una singola somministrazione orale di 0,25 mg/kg, le concentrazioni plasmatiche massime medie (Cmax) di pimobendan e del metabolita attivo sono state rispettivamente 3,09 (± 0,76) ng/mL e 3,66 (± 1,21) ng/mL. I valori individuali di Cmax per pimobendan e il metabolita attivo sono stati osservati tra 1 e 4 ore dopo la somministrazione (media: 2 e 3 ore, rispettivamente).

La clearance corporea totale del pimobendan è stata di circa 90 mL/min/kg, mentre le emivite terminali di eliminazione del pimobendan e del metabolita attivo sono state circa 0,5 ore e 2 ore, rispettivamente. I livelli plasmatici di pimobendan e del suo metabolita attivo erano inferiori ai livelli quantificabili rispettivamente dopo 4 e 8 ore dalla somministrazione orale.

Il volume di distribuzione allo stato stazionario del pimobendan è 2,6 L/kg, indicando che il farmaco si distribuisce facilmente nei tessuti.

Farmacodinamica

Il pimobendan esercita un effetto stimolante sul miocardio attraverso un doppio meccanismo d'azione: aumenta la sensibilità al calcio dei miofilamenti cardiaci e inibisce la fosfodiesterasi di tipo III.

Effetti del composto e usi clinici

È un farmaco inotropo non simpatomimetico e non glicosidico con proprietà vasodilatatorie utilizzato in medicina veterinaria per:

  • ritardare l'insorgenza dell'insufficienza cardiaca congestizia nei cani affetti da malattia mitralica mixomatosa preclinica di stadio B2;
  • la gestione dei segni di insufficienza cardiaca congestizia lieve, moderata o grave (Classi IIa, IIIb o IVc della NYHA modificata) nei cani affetti da insufficienza valvolare atrioventricolare (AVVI) o cardiomiopatia dilatativa (DCM);
  • uso in associazione a terapie concomitanti per l'insufficienza cardiaca congestizia (es. furosemide), secondo le necessità individuali di ogni caso.

Controindicazioni ed effetti collaterali

Il farmaco non deve essere somministrato in caso di:

  • cardiomiopatia ipertrofica, stenosi aortica o qualsiasi altra condizione clinica in cui un aumento della gittata cardiaca sia inappropriato per ragioni funzionali o anatomiche;
  • malattia mitralica mixomatosa preclinica di stadio A o B1 a causa del rischio di patologie cardiache associate a risposte emodinamiche esagerate.

Gli effetti collaterali più comuni includono:

Tossicologia

Effetti acuti (DL50)
Organismo Somministrazione Dose Effetti
Ratto orale 950 mg/kg effetti sulla respirazione ed endocrinologici
sc >300 mg/kg
iv 72 mg/kg edema polmonare acuto, effetti a livello gastrointestinale
Topo orale >2 gm/kg
Scimmia orale >2 gm/kg

Note

  1. 1 2 (EN) PubChem, Pimobendan, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 13 maggio 2025.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc., VETMEDIN-CA1- pimobendan tablet, chewable, FDA, Settembre 2024.
  3. ↑ (DE) Volkhard Dipl Chem Dr Austel, Willi Dr Diederen e Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlein, Neue benzimidazole und deren verwendung, DE2837161A1, 6 marzo 1980. URL consultato il 13 maggio 2025.
  4. ↑ (EN) European Patent Office, US4361563A Pyridazinone-substituted benzimidazoles and salts, su worldwide.espacenet.com.
  5. ↑ Human Metabolome Database: Showing metabocard for Pimobendan (HMDB0256553), su hmdb.ca. URL consultato il 13 maggio 2025.
  6. ↑ MassBank of North America, su mona.fiehnlab.ucdavis.edu. URL consultato il 13 maggio 2025.
  7. ↑ (EN) Center for Veterinary Medicine, Approved Animal Drug Products (Green Book), su FDA, 24 aprile 2025. URL consultato il 13 maggio 2025.
  8. ↑ Kerry Sims, S104 | UKVETMED | UK Veterinary Medicines Directorate's List, 5 aprile 2023, DOI:10.5281/zenodo.7802120. URL consultato il 13 maggio 2025.
  9. ↑ Animal Drugs @ FDA, su animaldrugsatfda.fda.gov. URL consultato il 13 maggio 2025.
  10. ↑ TOSHIHIKO HIRANO, Pharmacometrics of glucocorticoid based on lymphocyte proliferation inhibitory effect., in Rinsho yakuri/Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 23, n. 1, 1992, pp. 85–86, DOI:10.3999/jscpt.23.85. URL consultato il 13 maggio 2025.
  11. ↑ Iyakuhin Kenkyu. Study of Medical Supplies., 25(815), 1994

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