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Le sirtuine o proteine Sir2 costituiscono una classe di proteine ad attività enzimatica; operano come istonedeacetilasi o mono-ribosiltransferasi. Le sirtuine regolano importanti vie metaboliche nei procarioti e negli eucarioti. Il nome deriva da un gene del lievito di silenziamento regolatorio, implicato nella regolazione dello sviluppo cellulare.
Le sirtuine mediano fenomeni quali l'invecchiamento, la regolazione della trascrizione, l'apoptosi, la resistenza allo stress e influiscono peraltro sull'efficienza energetica e la vigilanza durante le situazioni a basso introito calorico (restrizione calorica).
Nel lievito, Sir2 e solo alcune delle altre sirtuine sono proteine deacetilasiche. A differenza di altre deacetilasi note, che semplicemente idrolizzano i residui di acetil-lisina, la sirtuina media coppie di reazioni di deacetilazione della lisina e di idrolisi del NAD, che producono O-acetil-ADP-ribosio, substrato deacetilato e nicotinamide, inibitori dell'attività sirtuine. La catalisi di reazioni NAD-dipendenti vincola l'attività di questi enzimi allo stato energetico della cellula.
Storia
La ricerca sulle sirtuine ha avuto inizio nel 1991 con Leonard Guarente del MIT. È noto che i mammiferi possiedono sette sirtuine (SIRT1-7), che occupano diversi compartimenti subcellulari: nel nucleo le SIRT1, 2, 6 e 7, nel citoplasma le SIRT1 e 2 e nei mitocondri le SIRT3, 4 e 5.
Uno dei gruppi di ricerca al mondo più attivi nello studio delle sirtuine è stato negli anni il gruppo di David A. Sinclair presso il Laboratory of Clinical Investigation, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Biomedical Research Center, di Baltimora.
Tipi
Le sirtuine sono classificate in base alla loro sequenza di aminoacidi. I procarioti sono in classe U. La prima sirtuina è stata individuata nel lievito (un eucariote inferiore) ed è stata chiamata Sir2. Nei mammiferi, più complessi, ci sono sette enzimi noti che agiscono sulla regolazione cellulare, come fa la sir2 nel lievito. Questi geni sono indicati come appartenenti a classi diverse, a seconda della loro struttura sequenza di aminoacidi.
L'attività delle sirtuine è inibita dalla nicotinamide, che si lega al sito di uno specifico recettore, per questo motivo si ipotizza che i farmaci che interferiscono con questa associazione potrebbero aumentare le naturali attività biologiche delle sirtuine. Lo sviluppo di nuovi agenti che bloccano specificamente il sito di legame della nicotinamide potrebbero fornire una strategia terapeutica per lo sviluppo di nuovi agenti per il trattamento di malattie degenerative come il cancro, l'Alzheimer, il diabete, l'aterosclerosi, e la gotta.
Malattia di Alzheimer
La SIRT1 deacetilasi e i coattivatori del recettore beta dell'acido retinoico fanno aumentare l'espressione dell'alfa-secretasi (ADAM10). Inoltre, l'alfa-secretasi, a sua volta sopprime la produzione di beta-amiloide, che è notoriamente aumentata nelle malattia di Alzheimer, ed inoltre, l'ADAM10 attiva la SIRT1 che induce la via di segnalazione Notch, nota per la capacità di riparare i danni neuronali nel cervello.
Diabete
Le sirtuine sono state proposte come un obiettivo (target) farmacologico per il trattamento del diabete mellito di tipo II.
Invecchiamento
Gli studi preliminari con il resveratrolo, una fitoalexina che è nota essere un possibile attivatore della SIRT1, hanno portato alcuni scienziati ad ipotizzare che questo potrebbe estendere la durata della vita. Tuttavia, questa ipotesi non è ancora stata confermata in esperimenti su organismi modello superiori (mammiferi).
La ricerca su colture cellulari umane riferite al comportamento delle sirtuine SIRT1, mostrano che si comportano similmente alle sirtuine del lievito Sir2; infatti si assiste con la SIRT2 alla riparazione del DNA e alla regolazione dei geni che subiscono un'alterazione dell'espressione con l'età. L'aggiunta di resveratrolo nella dieta di topi è in grado di inibire i profili genetici di espressione associate con l'invecchiamento muscolare e alla disfunzione cardiaca legata all'età.
↑AV. Hafner, J. Dai; AP. Gomes; CY. Xiao; CM. Palmeira; A. Rosenzweig; DA. Sinclair, Regulation of the mPTP by SIRT3-mediated deacetylation of CypD at lysine 166 suppresses age-related cardiac hypertrophy., in Aging (Albany NY), vol.2, n.12, dicembre 2010, pp.914-23, PMID21212461.
M. Van Meter, Z. Mao; V. Gorbunova; A. Seluanov, Sirt6 overexpression induces massive apoptosis in cancer cells but not in normal cells., in Cell Cycle, vol.10, n.18, settembre 2011, PMID21900744.
