Temozolomide

Temozolomide
Nome IUPAC
	3,4-diidro-3-metil-4-ossoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-8-carbossammide
Nomi alternativi
	8-carbamoil-3-metilimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one;; imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazina-8-carbossammide, 3, 4-diidro-3-metil-4-osso;; MTIC
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C6H6N6O2
Massa molecolare (u)	194.151 g·mol-1
Numero CAS	85622-93-1
Numero EINECS	630-358-9
Codice ATC	L01AX03
PubChem	5394
DrugBank	DBDB00853
SMILES	CN1C(=O)N2C=NC(=C2N=N1)C(=O)N
Proprietà chimico-fisiche
Temperatura di fusione	°C
Temperatura di ebollizione	°C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica	Antitumorale
Modalità di; somministrazione	Orale e E. V..
Dati farmacocinetici
Emivita	1,8 ore
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
	pericolo
Frasi H	302 - 315 - 319 - 335 - 350 - 360
Consigli P	201 - 261 - 305+351+338 - 308+313
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La temozolomide è un analogo triazenico della dacarbazina con attività antineoplastica. Come tutti gli agenti citotossici alchilanti, la temozolomide viene convertita in forma attiva a pH fisiologico, il composto attivo ha breve durata d'azione, esso è: la carbossammide monometil triazeno imidazolo (MTIC). La citotossicità dell'MTIC è dovuta principalmente a metilazione del DNA nelle posizioni N₇ e O₆ della guanina, con conseguente inibizione della replicazione del DNA. A differenza della dacarbazina, che viene metabolizzata a MITC solo nel fegato, la temozolomide viene metabolizzata a MITC in tutti i siti.

Temozolomide è somministrato per via orale e supera anche la BEE nel sistema nervoso centrale. Essa viene usata nel trattamento del glioma maligno (anche in pazienti pediatrici) e del glioblastoma multiforme.

Il farmaco è commercializzato e brevettato dalla Schering-Plough Corporation con il nome di Temodal; dal 2010 l'EMEA ha autorizzato la commercializzazione del farmaco in forma di generico.

Storia

L'agente è stato scoperto da Simon Langdon, Niel Gibson, John Hickman e Mike Tisdale della Aston University di Birmingham, in Inghilterra. La molecola è stata sintetizzata dallo studente di dottorato Robert Stone, in un progetto diretto da Malcolm Stevens per trovare anti-allergeni. La sua attività preclinica è stata riportata nel 1987 in Cancer Research. Stevens ha poi diretto il suo sviluppo con il defunto Edward Newlands al Charing Cross Hospital. I test clinici condotti sui pazienti con forme tumorali cerebrali furono completati nel 1997. Il farmaco è stato commercializzato per la prima volta al di fuori del Regno Unito e in America nell'agosto del 1999 e dal 2000 ha iniziato ad essere disponibile per i pazienti di altri paesi.

In Italia

In Italia la data di autorizzazione all'immissione in commercio è del 26 gennaio 1999.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento gastrointestinale del farmaco è rapido e completo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione e la clearance sono rispettivamente: 0.4 L/kg e 5.5 L/hr/m2

Metabolismo

L'emivita è di circa 1,8 ore.

Eliminazione

Il 38% del farmaco, somministrato in forma radioattiva, è eliminato dopo 7 giorni con le urine (37,7%) e le feci (0,8%).

Farmacodinamica

La temozolomide è un profarmaco, infatti, non è attiva fino a quando non viene convertita, a pH fisiologico in MTIC (carbossammide monometil triazeno imidazolo). Il farmaco attivo: MTIC è prodotto attraverso l'idrolisi dell'acqua in corrispondenza della posizione C₄ altamente elettropositiva della temozolomide, provocando nell'anello della temozolomide una rottura, con un rilascio di CO₂ e MTIC.

Si pensa che il MTIC sia capace di alchilare il DNA nella posizione N₇ della guanina, ed anche l'adenosina in O₃ e l'atomo O₆ della guanosina.

Questa metilazione dei residui di guanina determina rotture del DNA a singolo e doppio filamento e la successiva morte cellulare per apoptosi. Si suggerisce che la N₇-metilguanina gioca un ruolo decisivo nella attività antitumorale del farmaco, in quanto vi è una correlazione tra la sensibilità delle linee cellulari tumorali alla temozolomide e l'attività di alchiltransferasi O₆-alchilguanine, che è la proteina di riparazione del DNA capace di rimuovere specificamente i gruppi alchilici dalla posizione O₆ della guanina. Le linee di cellule che hanno bassi livelli espressi di AGT (Alchil guanosine transferasi), infatti, sono più sensibili alla citotossicità di temozolomide.

Si ritiene inoltre che il meccanismo citotossico della temozolomide sia legato alla alterazione del sistema (DNA MMR) del DNA capace di trovare una base complementare per la guanina metilata. Il sistema DNA MMR è coinvolto nella formazione di un certo numero di proteine che sono capaci di rimuovere la guanina metilata. Le evidenze sperimentali mostrano che quando questo processo di riparazione è rivolto a filamento di DNA di fronte al O₆-metilguanina, la sua incapacità di trovare il corretto obiettivo molecolare, porta alla permanenza di un filamento longevo di DNA. L'accumulo di questi filamenti longevi conduce alla inibizione della replicazione verso le cellule figlie, bloccando così il ciclo cellulare nella fase della mitosi: G2-M.

Usi clinici

Temozolomide è un agente alchilante orale citotossico di seconda generazione, utilizzato nel trattamento di gliomi avanzati. È indicato nel glioblastoma multiforme di nuova diagnosi ed anche nella recidiva o nella progressione maligna dei gliomi, quali il glioblastoma multiforme o l'astrocitoma anaplastico. Esistono anche usi off-label in cui viene usata e studiata.

In label

Il farmaco è indicato nel trattamento di pazienti con: glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia e in seguito come monoterapia. In caso di glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l'astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

Glioblastoma multiforme di grado IV (GBM IV)
Glioblastoma in associazione alla radioterapia.
Astrocitoma di grado IV
Astrocitoma anaplastico di grado III
Oligodendroglioma

Uno studio tedesco dell'Università di Tubinga, ha verificato l'efficacia di un regime terapeutico intensivo che prevedeva la somministrazione del farmaco a settimane alterne.

Off-label

Melanoma

Tossicologia

Controindicazioni

Gravidanza, allattamento, in caso di grave mielosoppressione e in casi di ipersensibilità nota ai suoi componenti od alla dacarbazina.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali rilevati in tre studi clinici con la temozolomide in associazione alla radioterapia e da sola, sono stati:

fatica 7 - 9%;
nausea 1%,
vomito <1 - 2%;
anoressia 1%,
emicrania 2 - 4%;
stipsi 1%;
convulsioni 3%;
trombocitopenia 3 - 4%.
Infezioni da citomegalovirus.
Con una Nota Informativa del 12 dicembre 2013 l'AIFA segnala che sono stati riportati casi di danno epatico, inclusa l'insufficienza epatica fatale.

Dosi terapeutiche

La Temozolomide è disponibile in capsule di colore:

bianco e verde da 5 mg;
bianco e giallo da 20 mg;
bianco e rosa da 100 mg;
bianco e blu da 140 mg;
bianco e arancione da 180 mg;
bianco da 250 mg;

e in polvere per la preparazione di una soluzione per infusione in vena con flebo.

La dose dipende dalla superficie corporea (calcolata in base all'altezza e al peso del paziente) e varia da 75 a 200 mg per m², una sola volta al giorno.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica e devono essere istituite misure di supporto secondo le necessità del caso.

Gravidanza e allattamento

Controindicato.

Avvertenze

Interazioni

Va assunto lontano dai pasti, perché il cibo determina un calo del 33% nella Cmax e del 9 % e dell'area sotto la curva (AUC).

La somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance mentre con l'acido valproico vi è un lieve ma statisticamente significativo, calo della clearance della temozolomide.

Per lo scarso metabolismo epatico e il basso legame sieroproteico la temozolomide non modifica la farmacocinetica di altri farmaci.

Linee guida

Alla data del gennaio 2011 sono pubblicati oltre 2100 studi sul farmaco, di cui 4 metanalisi e 2 Linee guida.

Note

↑ Sigma Aldrich; rev. del 13.05.2014
↑ (EN) Jenerik TEMODAL geliyor! | Beyin Tümörü ve Tedavisi, su beyintumoru.org (archiviato dall'url originale il 4 gennaio 2011).
↑ Temodal, su torrinomedica.it. URL consultato il 20 gennaio 2011.
↑ Temodal, su torrinomedica.it. URL consultato il 20 gennaio 2011.
↑ L’FDA ha approvato Temozolomide nel trattamento del glioblastoma multiforme, su xagena.it. URL consultato il 17 gennaio 2011.
↑ Nishikawa R, Standard therapy for glioblastoma--a review of where we are, in Neurol. Med. Chir. (Tokyo), vol. 50, n. 9, 2010, pp. 713-9, PMID 20885105.
↑ Dresemann G, Temozolomide in malignant glioma, in Onco Targets Ther, vol. 3, 2010, pp. 139-46, PMC 2939767, PMID 20856849.
↑ Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma — NEJM, su nejm.org. URL consultato il 17 gennaio 2011.
↑ Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al., Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma, in N. Engl. J. Med., vol. 352, n. 10, marzo 2005, pp. 987-96, DOI:10.1056/NEJMoa043330, PMID 15758009.
↑ Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al., Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial, in Lancet Oncol., vol. 10, n. 5, maggio 2009, pp. 459-66, DOI:10.1016/S1470-2045(09)70025-7, PMID 19269895.
↑ Glas M, Happold C, Rieger J, et al., Long-term survival of patients with glioblastoma treated with radiotherapy and lomustine plus temozolomide, in J. Clin. Oncol., vol. 27, n. 8, marzo 2009, pp. 1257-61, DOI:10.1200/JCO.2008.19.2195, PMID 19188676.
1 2 Omar AI, Mason WP, Temozolomide: The evidence for its therapeutic efficacy in malignant astrocytomas, in Core Evid, vol. 4, 2010, pp. 93-111, PMC 2899776, PMID 20694068.
↑ Van Meir EG, Hadjipanayis CG, Norden AD, Shu HK, Wen PY, Olson JJ, Exciting new advances in neuro-oncology: the avenue to a cure for malignant glioma, in CA Cancer J Clin, vol. 60, n. 3, 2010, pp. 166-93, DOI:10.3322/caac.20069, PMC 2888474, PMID 20445000.
↑ Spena G, Garbossa D, Barletta L, Prevost C, Versari P, Preoperative chemotherapy for infiltrative low-grade oligoastrocytoma: a useful strategy to maximize surgical resection -case report-, in Neurol. Med. Chir. (Tokyo), vol. 50, n. 5, 2010, pp. 410-3, PMID 20505301.
1 2 van den Bent MJ, Dubbink HJ, Sanson M, et al., MGMT promoter methylation is prognostic but not predictive for outcome to adjuvant PCV chemotherapy in anaplastic oligodendroglial tumors: a report from EORTC Brain Tumor Group Study 26951, in J. Clin. Oncol., vol. 27, n. 35, dicembre 2009, pp. 5881-6, DOI:10.1200/JCO.2009.24.1034, PMC 2793037, PMID 19901104.
↑ Lamoral-Theys D, Le Mercier M, Le Calvé B, et al., Long-term temozolomide treatment induces marked amino metabolism modifications and an increase in TMZ sensitivity in Hs683 oligodendroglioma cells, in Neoplasia, vol. 12, n. 1, gennaio 2010, pp. 69-79, PMC 2805885, PMID.
↑ Bromberg JE, van den Bent MJ, Oligodendrogliomas: molecular biology and treatment, in Oncologist, vol. 14, n. 2, febbraio 2009, pp. 155-63, DOI:10.1634/theoncologist.2008-0248, PMID 19182242.
↑ Chemoradiotherapy of Newly Diagnosed Glioblastoma with Intensified Temozolomide. Weiler M, Hartmann C, Wiewrodt D, Herrlinger U, Gorlia T, Bähr O, Meyermann R, Bamberg M, Tatagiba M, von Deimling A, Weller M, Wick W. Department of General Neurology, Hertie Institute for Clinical Brain Research, and University of Tübingen, Tübingen, Germany; Departments of (dagger)Neurooncology and University of Heidelberg, Heidelberg, Germany.
↑ Guida M, Cramarossa A, Fistola E, et al., High activity of sequential low dose chemo-modulating Temozolomide in combination with Fotemustine in metastatic melanoma. A feasibility study, in J Transl Med, vol. 8, 2010, p. 115, DOI:10.1186/1479-5876-8-115, PMC 2992498, PMID 21067582.
↑ Su Y, Amiri KI, Horton LW, et al., A phase I trial of bortezomib with temozolomide in patients with advanced melanoma: toxicities, antitumor effects, and modulation of therapeutic targets, in Clin. Cancer Res., vol. 16, n. 1, gennaio 2010, pp. 348-57, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-09-2087, PMID 20028756.
↑ Clark JI, Moon J, Hutchins LF, et al., Phase 2 trial of combination thalidomide plus temozolomide in patients with metastatic malignant melanoma: Southwest Oncology Group S0508, in Cancer, vol. 116, n. 2, gennaio 2010, pp. 424-31, DOI:10.1002/cncr.24739, PMC 2811758, PMID 19918923.
↑ Glaspy J, Atkins MB, Richards JM, et al., Results of a multicenter, randomized, double-blind, dose-evaluating phase 2/3 study of lenalidomide in the treatment of metastatic malignant melanoma, in Cancer, vol. 115, n. 22, novembre 2009, pp. 5228-36, DOI:10.1002/cncr.24576, PMID 19728370.
↑ Augustine CK, Yoo JS, Potti A, et al., Genomic and molecular profiling predicts response to temozolomide in melanoma, in Clin. Cancer Res., vol. 15, n. 2, gennaio 2009, pp. 502-10, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-08-1916, PMID 19147755.
↑ Temodar treatment for brain tumors, su temodar.com. URL consultato il 17 gennaio 2011 (archiviato dall'url originale il 2 febbraio 2011).
↑ Meije Y, Lizasoain M, García-Reyne A, et al., Emergence of cytomegalovirus disease in patients receiving temozolomide: report of two cases and literature review, in Clin. Infect. Dis., vol. 50, n. 12, giugno 2010, pp. e73–6, DOI:10.1086/653011, PMID 20455691.
↑ Nota Informativa Importante su Temodal (temozolomide) (12/12/2013), su agenziafarmaco.gov.it. URL consultato il 15 dicembre 2013.
↑ Liu R, Wang X, Ma B, Yang K, Zhang Q, Tian J, Concomitant or adjuvant temozolomide with whole-brain irradiation for brain metastases: a meta-analysis, in Anticancer Drugs, vol. 21, n. 1, gennaio 2010, pp. 120-8, DOI:10.1097/CAD.0b013e32833304c5, PMID 19881333.
↑ Hart MG, Grant R, Garside R, Rogers G, Somerville M, Stein K, Temozolomide for high grade glioma, in Cochrane Database Syst Rev, n. 4, 2008, pp. CD007415, DOI:10.1002/14651858.CD007415, PMID 18843749.
↑ Spiegel BM, Esrailian E, Laine L, Chamberlain MC, Clinical impact of adjuvant chemotherapy in glioblastoma multiforme : a meta-analysis, in CNS Drugs, vol. 21, n. 9, 2007, pp. 775-87, PMID 17696576.
↑ Boogerd W, de Gast GC, Dalesio O, Temozolomide in advanced malignant melanoma with small brain metastases: can we withhold cranial irradiation?, in Cancer, vol. 109, n. 2, gennaio 2007, pp. 306-12, DOI:10.1002/cncr.22411, PMID 17149755.
↑ Stupp R, Tonn JC, Brada M, Pentheroudakis G, High-grade malignant glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, in Ann. Oncol., 21 Suppl 5, maggio 2010, pp. v190–3, DOI:10.1093/annonc/mdq187, PMID 20555079.
↑ (FR) Tilleul P, Brignone M, Hassani Y, et al., [Prescription guidebook for temozolomide usage in brain tumors], in Bull Cancer, vol. 96, n. 5, maggio 2009, pp. 579-89, DOI:10.1684/bdc.2009.0865, PMID 19467988.

Bibliografia

Angelo Sghirlanzoni e Amerigo Boiardi, La terapia dei tumori cerebrali maligni dell'adulto e del bambino, Springer, 19 settembre 2002, pp. 102–, ISBN 978-88-470-0183-1.
(EN) Erwin G. Van Meir, CNS Cancer: Models, Markers, Prognostic Factors, Targets, and Therapeutic Approaches, Springer, 2 giugno 2009, pp. 679–, ISBN 978-1-60327-552-1.
(EN) Nai-Kong V. Cheung e Susan L. Cohn, Neuroblastoma, Springer, 2005, pp. 198–, ISBN 978-3-540-40841-3.
(EN) Bruce A. Chabner e Dan L. Longo, Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice, Lippincott Williams & Wilkins, 8 novembre 2010, pp. 307–, ISBN 978-1-60547-431-1.
(EN) Volker A. Erdmann, Guido Reifenberger e Jan Barciszewski, Therapeutic Ribonucleic Acids in Brain Tumors, Springer, 1º agosto 2009, pp. 369–, ISBN 978-3-642-00474-2.
(EN) Minesh P. Mehta, Principles and Practice of Neuro-Oncology: A Multidisciplinary Approach, Demos Medical Publishing, 15 ottobre 2010, pp. 812–, ISBN 978-1-933864-78-5.
(EN) Dennis C. Shrieve e Jay S. Loeffler, Human Radiation Injury, Lippincott Williams & Wilkins, 14 ottobre 2010, pp. 50–, ISBN 978-1-60547-011-5.

Voci correlate

Altri progetti

Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su temozolomide

Collegamenti esterni

Chemotherapy Drug Shrinks Brain Tumors American Academy of Neurology, May 21, 2007
www.cancer.gov - temozolomide, su cancer.gov.
www.temodar.com, su temodar.com. URL consultato il 17 gennaio 2011 (archiviato dall'url originale il 2 febbraio 2011).
www.macmillan.org.uk - Temozolomide, su macmillan.org.uk.

Portale Chimica

Portale Medicina

[1] Sigma Aldrich; rev. del 13.05.2014

[urlJenerik_TEMODAL_geliyor!_|_Beyin_Tümörü_ve_Tedavisi-2] (EN) Jenerik TEMODAL geliyor! | Beyin Tümörü ve Tedavisi, su beyintumoru.org (archiviato dall'url originale il 4 gennaio 2011).

[3] Temodal, su torrinomedica.it. URL consultato il 20 gennaio 2011.

[4] Temodal, su torrinomedica.it. URL consultato il 20 gennaio 2011.

[5] L’FDA ha approvato Temozolomide nel trattamento del glioblastoma multiforme, su xagena.it. URL consultato il 17 gennaio 2011.

[pmid20885105-6] Nishikawa R, Standard therapy for glioblastoma--a review of where we are, in Neurol. Med. Chir. (Tokyo), vol. 50, n. 9, 2010, pp. 713-9, PMID 20885105.

[pmid20856849-7] Dresemann G, Temozolomide in malignant glioma, in Onco Targets Ther, vol. 3, 2010, pp. 139-46, PMC 2939767, PMID 20856849.

[8] Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma — NEJM, su nejm.org. URL consultato il 17 gennaio 2011.

[pmid15758009-9] Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al., Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma, in N. Engl. J. Med., vol. 352, n. 10, marzo 2005, pp. 987-96, DOI:10.1056/NEJMoa043330, PMID 15758009.

[pmid19269895-10] Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al., Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial, in Lancet Oncol., vol. 10, n. 5, maggio 2009, pp. 459-66, DOI:10.1016/S1470-2045(09)70025-7, PMID 19269895.

[pmid19188676-11] Glas M, Happold C, Rieger J, et al., Long-term survival of patients with glioblastoma treated with radiotherapy and lomustine plus temozolomide, in J. Clin. Oncol., vol. 27, n. 8, marzo 2009, pp. 1257-61, DOI:10.1200/JCO.2008.19.2195, PMID 19188676.

[pmid20694068-12] 1 2 Omar AI, Mason WP, Temozolomide: The evidence for its therapeutic efficacy in malignant astrocytomas, in Core Evid, vol. 4, 2010, pp. 93-111, PMC 2899776, PMID 20694068.

[pmid20445000-13] Van Meir EG, Hadjipanayis CG, Norden AD, Shu HK, Wen PY, Olson JJ, Exciting new advances in neuro-oncology: the avenue to a cure for malignant glioma, in CA Cancer J Clin, vol. 60, n. 3, 2010, pp. 166-93, DOI:10.3322/caac.20069, PMC 2888474, PMID 20445000.

[pmid20505301-14] Spena G, Garbossa D, Barletta L, Prevost C, Versari P, Preoperative chemotherapy for infiltrative low-grade oligoastrocytoma: a useful strategy to maximize surgical resection -case report-, in Neurol. Med. Chir. (Tokyo), vol. 50, n. 5, 2010, pp. 410-3, PMID 20505301.

[pmid19901104-15] 1 2 van den Bent MJ, Dubbink HJ, Sanson M, et al., MGMT promoter methylation is prognostic but not predictive for outcome to adjuvant PCV chemotherapy in anaplastic oligodendroglial tumors: a report from EORTC Brain Tumor Group Study 26951, in J. Clin. Oncol., vol. 27, n. 35, dicembre 2009, pp. 5881-6, DOI:10.1200/JCO.2009.24.1034, PMC 2793037, PMID 19901104.

[pmid-16] Lamoral-Theys D, Le Mercier M, Le Calvé B, et al., Long-term temozolomide treatment induces marked amino metabolism modifications and an increase in TMZ sensitivity in Hs683 oligodendroglioma cells, in Neoplasia, vol. 12, n. 1, gennaio 2010, pp. 69-79, PMC 2805885, PMID.

[pmid19182242-17] Bromberg JE, van den Bent MJ, Oligodendrogliomas: molecular biology and treatment, in Oncologist, vol. 14, n. 2, febbraio 2009, pp. 155-63, DOI:10.1634/theoncologist.2008-0248, PMID 19182242.

[18] Chemoradiotherapy of Newly Diagnosed Glioblastoma with Intensified Temozolomide. Weiler M, Hartmann C, Wiewrodt D, Herrlinger U, Gorlia T, Bähr O, Meyermann R, Bamberg M, Tatagiba M, von Deimling A, Weller M, Wick W. Department of General Neurology, Hertie Institute for Clinical Brain Research, and University of Tübingen, Tübingen, Germany; Departments of (dagger)Neurooncology and University of Heidelberg, Heidelberg, Germany.

[pmid21067582-19] Guida M, Cramarossa A, Fistola E, et al., High activity of sequential low dose chemo-modulating Temozolomide in combination with Fotemustine in metastatic melanoma. A feasibility study, in J Transl Med, vol. 8, 2010, p. 115, DOI:10.1186/1479-5876-8-115, PMC 2992498, PMID 21067582.

[pmid20028756-20] Su Y, Amiri KI, Horton LW, et al., A phase I trial of bortezomib with temozolomide in patients with advanced melanoma: toxicities, antitumor effects, and modulation of therapeutic targets, in Clin. Cancer Res., vol. 16, n. 1, gennaio 2010, pp. 348-57, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-09-2087, PMID 20028756.

[pmid19918923-21] Clark JI, Moon J, Hutchins LF, et al., Phase 2 trial of combination thalidomide plus temozolomide in patients with metastatic malignant melanoma: Southwest Oncology Group S0508, in Cancer, vol. 116, n. 2, gennaio 2010, pp. 424-31, DOI:10.1002/cncr.24739, PMC 2811758, PMID 19918923.

[pmid19728370-22] Glaspy J, Atkins MB, Richards JM, et al., Results of a multicenter, randomized, double-blind, dose-evaluating phase 2/3 study of lenalidomide in the treatment of metastatic malignant melanoma, in Cancer, vol. 115, n. 22, novembre 2009, pp. 5228-36, DOI:10.1002/cncr.24576, PMID 19728370.

[pmid19147755-23] Augustine CK, Yoo JS, Potti A, et al., Genomic and molecular profiling predicts response to temozolomide in melanoma, in Clin. Cancer Res., vol. 15, n. 2, gennaio 2009, pp. 502-10, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-08-1916, PMID 19147755.

[24] Temodar treatment for brain tumors, su temodar.com. URL consultato il 17 gennaio 2011 (archiviato dall'url originale il 2 febbraio 2011).

[pmid20455691-25] Meije Y, Lizasoain M, García-Reyne A, et al., Emergence of cytomegalovirus disease in patients receiving temozolomide: report of two cases and literature review, in Clin. Infect. Dis., vol. 50, n. 12, giugno 2010, pp. e73–6, DOI:10.1086/653011, PMID 20455691.

[www.agenziafarmaco.gov.it-26] Nota Informativa Importante su Temodal (temozolomide) (12/12/2013), su agenziafarmaco.gov.it. URL consultato il 15 dicembre 2013.

[pmid19881333-27] Liu R, Wang X, Ma B, Yang K, Zhang Q, Tian J, Concomitant or adjuvant temozolomide with whole-brain irradiation for brain metastases: a meta-analysis, in Anticancer Drugs, vol. 21, n. 1, gennaio 2010, pp. 120-8, DOI:10.1097/CAD.0b013e32833304c5, PMID 19881333.

[pmid18843749-28] Hart MG, Grant R, Garside R, Rogers G, Somerville M, Stein K, Temozolomide for high grade glioma, in Cochrane Database Syst Rev, n. 4, 2008, pp. CD007415, DOI:10.1002/14651858.CD007415, PMID 18843749.

[pmid17696576-29] Spiegel BM, Esrailian E, Laine L, Chamberlain MC, Clinical impact of adjuvant chemotherapy in glioblastoma multiforme : a meta-analysis, in CNS Drugs, vol. 21, n. 9, 2007, pp. 775-87, PMID 17696576.

[pmid17149755-30] Boogerd W, de Gast GC, Dalesio O, Temozolomide in advanced malignant melanoma with small brain metastases: can we withhold cranial irradiation?, in Cancer, vol. 109, n. 2, gennaio 2007, pp. 306-12, DOI:10.1002/cncr.22411, PMID 17149755.

[pmid20555079-31] Stupp R, Tonn JC, Brada M, Pentheroudakis G, High-grade malignant glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, in Ann. Oncol., 21 Suppl 5, maggio 2010, pp. v190–3, DOI:10.1093/annonc/mdq187, PMID 20555079.

[pmid19467988-32] (FR) Tilleul P, Brignone M, Hassani Y, et al., [Prescription guidebook for temozolomide usage in brain tumors], in Bull Cancer, vol. 96, n. 5, maggio 2009, pp. 579-89, DOI:10.1684/bdc.2009.0865, PMID 19467988.