C-Met

細胞外領域

細胞外領域には次の構造が含まれる。

• セマフォリン相同領域（Semaドメイン） - α鎖の全長とβ鎖のN末端部分からなる。
• システインに富むMET関連配列（MRSドメイン）
• グリシンとプロリンに富むリピート配列（GPリピート）
• 4つの免疫グロブリン様構造（Igドメイン） - 典型的なタンパク質間相互作用領域

細胞内領域

膜近傍セグメントには次の要素が含まれている。

• リン酸化によって受容体キナーゼの活性化を阻害するセリン残基（Ser985）
• ユビキチンリガーゼ CBLと相互作用し、METのポリユビキチン化、エンドサイトーシスと分解を担うチロシン残基（Tyr1003）
• METの生物学的活性を媒介するチロシンキナーゼドメイン。METの活性化後、Tyr1244とTyr1235でトランスリン酸化が起こる。
• C末端領域には2つの重要なチロシン残基（Tyr1349とTy1356）が含まれている。これらの残基は、SH2ドメインを持つ下流のアダプタータンパク質をリクルートする、多基質ドッキング部位（multisubstrate docking site）に位置している。2つのチロシン残基はin vitroでのシグナル伝達に必要かつ十分であることが報告されている。

シグナル伝達の活性化

METとの結合によって複数のシグナル伝達経路が活性化される。

• RAS経路はHGFによって誘導される細胞の拡散と増殖のシグナルを媒介し、分枝形態形成（branching morphogenesis）を誘導する。HGFは大部分の分裂促進因子とは異なり、持続的なRASの活性化、そして長期にわたるMAPK活性を誘導する。
• PI3K経路は2つの方法で活性化される。PI3KはRASの下流因子であり、また多基質ドッキング部位にも直接リクルートされる。PI3K経路の活性化は、細胞外マトリックスへの接着の再構成や、RAC1、PAKなど細胞骨格の再組織化に関与するシグナル伝達因子の局所的なリクルートを行い、これらを介して細胞の運動性と関係していると考えられている。また、PI3Kの活性化はAKT経路の活性化によって生存シグナルを開始する。
• STAT経路は、持続的なMAPKの活性化とともに、HGFによって誘導される分枝形態形成に必要である。METは、SH2ドメインを介してSTAT3を直接的に活性化する。
• β-カテニンはWntシグナル経路の重要な構成要素であり、METの活性化後に核へ移行し、多数の遺伝子の転写調節に関与する。
• Notch経路に関しては、DLL3（英語版）などのDeltaリガンドの転写が活性化される。

組織分布

通常、METは上皮細胞で発現している。しかし、METは内皮細胞、神経細胞、肝細胞、造血系細胞、メラニン細胞、新生児の心筋細胞にも存在している。HGFの発現は、間葉由来の細胞に限定されている。

転写制御

METの転写は、HGFといくつかの成長因子によって活性化される。MET遺伝子のプロモーターには、浸潤性増殖に関するいくつかの遺伝子を制御するETSファミリーの推定結合部位が4つ存在している。ETS1はin vitroでMETの転写を活性化する。METの転写は、細胞内の低酸素状態によって活性化されるHIF1によっても活性化される。HIF1は、METのプロモーターの低酸素応答エレメント（HRE）の1つに結合する。また、低酸素状態によって転写因子AP-1も活性化され、これもMETの転写に関係している。

がんにおける役割

MET経路はがんの発生に重要な役割を果たす。

• 重要な発がん性経路の活性化（RAS、PI3K、STAT3、β-カテニン）
• 血管新生（腫瘍へ栄養を供給するために、既存の血管から新たな血管が出芽する）
• 拡散（メタロプロテアーゼの産生による細胞の解離）によって、転移へとつながる

miR-199a*（英語版）によるMETとその下流のエフェクター因子ERK2の協調的なダウンレギュレーションは、細胞の増殖を阻害するだけでなく、腫瘍細胞の運動性や浸潤性も効果的に阻害する可能性がある。

METの増幅は、明細胞腺がん（英語版）のバイオマーカーとなる可能性がある。

METの増幅は、大腸がんの抗EGFR療法に対する抵抗性をもたらすことが多い。

自閉症における役割

自閉症のリスク遺伝子のデータベースであるSFARI gene databaseではMETの自閉症スコアは2.0であり、METが自閉症に関与する有力な候補遺伝子であることを意味している。データベースでは、少なくとも1つの研究において、METが統合失調症の症例に関係していることが示されている。MET遺伝子は、遺伝子のプロモーターの多型を同定した研究で初めて自閉症への関与が示唆された。このプロモーターの多型はMETの転写を50%低下させる。さらに、自閉症リスク多型としてのMET遺伝子の変異は他の研究でも示されており、自閉症と消化管障害を抱える子供で多く見られることが示されている。稀な変異が家族の2人で観察されており、1人は自閉症、もう1人は社会的コミュニケーション症の症状を示している。脳の発達におけるMET受容体の役割は、他の発生過程におけるとは異なるものであり、MET受容体の活性化はシナプス形成を調節し、社会的行動や情動的行動に関係する回路の機能の発達に影響を与えている。

心臓機能における役割

成体のマウスでは、METは加齢と関連した酸化ストレス、アポトーシス、線維形成、心臓機能不全を防ぎ、心筋細胞を保護するために必要である。さらに、クリゾチニブやPF-04254644などのMET阻害剤は細胞モデルや臨床前モデルでの短期投与試験が行われており、活性酸素種の産生、カスパーゼの活性化、代謝の変化、イオンチャネルの遮断によって心筋細胞の細胞死を誘導することが示されている。

損傷した心臓では、HGF/MET軸は心筋細胞での生存効果（抗アポトーシス、抗オートファジー）の促進、血管新生、線維形成の阻害、抗炎症・免疫調節シグナル、心筋幹細胞の活性化による再生によって、心臓保護に重要な役割を果たす。

PTEN

PTEN（phosphatase and tensin homolog）は、脂質とプロテインホスファターゼに依存した活性と依存しない活性の双方を有するがん抑制因子である。PTENはホスファターゼであり、PI3Kによって生成されたPIP₃またはSHCのp52アイソフォームを脱リン酸化することでMETシグナル伝達に干渉する。SHCの脱リン酸化はGRB2アダプタータンパク質の活性化METへのリクルートを阻害する。

VHL

腎細胞がんにおいて、がん抑制因子VHLの不活性化とMETシグナル伝達の増加が相関しているという証拠が存在する。心臓の悪性形質転換でも同様である。

METのキナーゼ阻害剤

キナーゼ阻害剤は、ATPがMETに結合するのを防ぎ、受容体のトランスリン酸化と下流のエフェクター分子のリクルートを防ぐ低分子である。キナーゼ阻害剤の限界は、METのキナーゼ活性依存的な活性を阻害するだけであること、METに対する十分な特異性を示すものはまだ存在しないことである。

• K252a（Fermentek Biotechnology）は土壌菌Nocardiopsis sp.から単離されたスタウロスポリンアナログであり、すべての受容体型チロシンキナーゼの阻害剤である。K252aはnMレベルの濃度で野生型と変異型（M1268T）のMETの機能を阻害する。
• SU11274（SUGEN）は、METのキナーゼ活性とその後のシグナル伝達を特異的に阻害する。また、SU11274はM1268T、H1112Y型MET変異体の効果的な阻害剤であるが、L1213V、Y1248H型変異体には効果がない。SU11274はHGFによって誘導される上皮細胞とがん細胞の運動性と浸潤性を阻害することが示されている。
• PHA-66572（ファイザー）はMETのキナーゼ活性を特異的に阻害し、METのHGF依存的なリン酸化と恒常的なリン酸化の双方を阻害することが示されている。さらに、MET遺伝子が増幅している腫瘍の一部は、PHA-665752処理に対してきわめて高い感受性を示す。
• チバンチニブ（英語版）（ARQ197、ArQule）はMETの有望な選択的阻害剤で、2008年に第2相の臨床試験が行われたが、2017年に第3相試験は失敗に終わった。
• フォレチニブ（英語版）（XL880、Exelixis）は、増殖促進と血管新生作用を持つ複数の受容体型チロシンキナーゼを標的とする。フォレチニブの主要な標的はMETとKDR（英語版）（VEGFR2）である。フォレチニブは、乳頭状腎細胞がん、胃がん、頭頸部がんに対する第2相試験が終了している。
• SGX523（SGX Pharmaceuticals）はnMレベルの低い濃度でMETを特異的に阻害する。
• MP470（SuperGen）はc-Kit 、MET、PDGFR（英語版）、FLT3、AXLに対する新規阻害薬である。MP470の第1相臨床試験が2007年に発表されている。

HGF阻害剤

HGFはMETの既知の唯一のリガンドであるため、HGF:MET複合体の形成を防ぐことでMETの生物学的活性を防ぐことができる。こうした目的のために、切り詰められたMETや抗HGF中和抗体、非切断型HGFがこれまで利用されてきた。HGF阻害薬の大きな限界は、HGF依存的なMETの活性化しか防ぐことができない点である。

• NK4はHGFと競合し、METと結合しても受容体の活性化を引き起こさない。そのため、完全アンタゴニストとして機能する。NK4はHGFのN末端ヘアピンと4つのクリングルドメイン（英語版）を持つ分子である。さらに、NK4はアンジオスタチンと構造的に類似しており、そのため抗血管新生作用を持つ。
• 抗HGF中和抗体は当初は複数種類の組み合わせで試験されており、HGFの異なるエピトープに作用する少なくとも3つの抗体がMETチロシンキナーゼの活性化を防ぐために必要であることが示された。近年になって、完全ヒトモノクローナル抗体が個別にヒトのHGFに結合して中和し、マウスモデルで腫瘍の退縮を引き起こすことが示された。ヒト化抗体AV299（AVEO）、完全ヒト抗体AMG102（アムジェン）の2つの抗HGF抗体が現在利用可能である。
• 非切断型HGFは1アミノ酸置換によって改変されたHGF前駆体であり、前駆体の切断による成熟が防がれる。非切断型HGFはMETに高い親和性で結合し、成熟HGFと置き換わることでMETによって誘導される生物学的反応をブロックすることができる。さらに非切断型HGFは、HGF前駆体の切断を担うプロテアーゼの触媒ドメインを内在性の野生型HGF前駆体と競合する。非切断型HGFの局所的または全身性の発現は腫瘍の成長を阻害し、転移も防ぐ。

デコイMET

デコイMETは切り詰められた可溶性のMET受容体である。デコイはリガンドの結合とMET受容体のホモ二量体化の双方を防ぐため、HGF依存的なMETの活性化と非依存的な活性化の双方を阻害することができる。CGEN241（Compugen）は、腫瘍の成長と転移を高効率で防ぐことが動物モデルで示されている。

METを標的とした免疫療法

免疫療法に用いられる薬剤は、MET発現細胞に対する免疫反応を強化するか、または免疫細胞を刺激し腫瘍細胞の分化・増殖に変化を与える。