Proteïne-kinaseremmer

Een proteïne-kinaseremmer is een enzymremmer die de activiteit van een of meer proteïnekinasen remt. Deze enzymen spelen een belangrijke rol bij de cellulaire signaaloverdracht en bij de regulatie van celgroei, celdeling en differentiatie.

Eigenschappen

Proteïnekinasen zijn enzymen die een fosforylgroep (PO₃²⁻) toevoegen aan een eiwit of een ander organisch molecuul. Dit proces wordt fosforylering genoemd. Fosforylering leidt meestal tot activering van het betreffende eiwit, maar kan ook bepaalde eiwitten inactiveren. De fosfaatgroepen worden doorgaans toegevoegd aan de hydroxylgroep van de serine- of threonine-zijketens van eiwitten (door Ser/Thr-proteïnekinasen) of aan tyrosine-residuen (door tyrosinekinasen). Daarentegen fosforyleren dual-specifieke proteïnekinasen serine-, threonine- en tyrosine-residuen (bijv. MEK in de MAP-kinase-route). Remmers van serine- of threoninekinasen omvatten bijvoorbeeld de remmers van serotonine- en threoninekinasen. H-7-dihydrochloride (synoniem (±)-1-(5-isoquinolinesulfonyl)-2-methylpiperazinedihydrochloride), Proteïne-kinaseremmers kunnen daarom worden ingedeeld op basis van het type aminozuren waarvan ze de fosforylering remmen. Er zijn ook proteïnekinasen die andere aminozuren fosforyleren, bijvoorbeeld histidinekinasen.

Beïnvloeding door proteïne-kinaseremmers

Proteïne-kinaseremmers beïnvloeden onder andere:

MAPK/ERK-route: celgroei en proliferatie
PI3K/AKT/mTOR-route: celoverleving en stofwisseling
JAK/STAT-route: cytokinesignalering, apoptose en immuunregulatie
BTK-route: activatie en ontwikkeling van B-celen
CDK-route: regulatie van de celcyclus

Typen proteïne-kinaseremmers

Belangrijke typen proteïne-kinaseremmers zijn:

BCR-ABL, beïnvloedt de celdeling, gebruikt geneesmiddel Imatinib
EGFR beïnvloedt de celdgroei, gebruikt geneesmiddel Erlotinib
HER2 beïnvloedt de celproliferatie, gebruikt geneesmiddel Lapatinib
BRAF beïnvloedt de MAPK-signaalroute, gebruikt geneesmiddel Vemurafenib
JAK1/2 beïnvloedt de cytokinesignalering, gebruikt geneesmiddel Ruxolitinib
BTK beïnvloedt de B-celactivatie, gebruikt geneesmiddel Ibrutinib
CdK-CdK4/6 beïnvloedt de celcyclus, gebruikt geneesmiddel Palbociclib
VEGFR beïnvloedt de bloedvatvorming, gebruikt geneesmiddel Sunitinib

Klinisch gebruik

Kinaseremmers zoals dasatinib worden vaak gebruikt bij de behandeling van kanker en ontstekingen.

Sommige van de kinaseremmers die bij de behandeling van kanker worden gebruikt, zijn remmers van tyrosinekinasen. De effectiviteit van kinaseremmers bij verschillende kankersoorten kan van patiënt tot patiënt verschillen.

Proteïne-kinaseremmers worden onder andere toegepast bij:

Chronische myeloïde leukemie (CML)
Longkanker
Melanoom
Borstkanker
Bepaalde vormen van lymfeklierkanker
Reumatoïde artritisen andere auto-immuunziekten.

Zie ook

Bronnen, noten en/of referenties

↑ C. M. Norris, S. Halpain, T. C. Foster: Alterations in the balance of protein kinase/phosphatase activities parallel reduced synaptic strength during aging. In: Journal of neurophysiology. Band 80, Nummer 3, September 1998, S. 1567–1570, ISSN 0022-3077. PMID 9744962.
↑ H8, ML9, KN-62 en CKl-7.ref>Grahame Hardie: Protein Phosphorylation : A Practical Approach. 2. Auflage. Oxford University Press, 1999. ISBN 978-0-19-156590-8. S. 37ff.
↑ Gross, Stefan, Rahal, Rami, Stransky, Nicolas, Lengauer, Christoph, Hoeflich, Klaus P. (1 May 2015). Targeting cancer with kinase inhibitors. Journal of Clinical Investigation 125 (5): 1780–1789. PMID 25932675. PMC 4463189. DOI: 10.1172/JCI76094.
↑ Definition of tyrosine kinase inhibitor - NCI Dictionary of Cancer Terms. Gearchiveerd op 11 May 2008.
↑ Jänne, Pasi A., Gray, Nathanael, Settleman, Jeff (2009). Factors underlying sensitivity of cancers to small-molecule kinase inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery 8 (9): 709–23. PMID 19629074. DOI: 10.1038/nrd2871.

[1] C. M. Norris, S. Halpain, T. C. Foster: Alterations in the balance of protein kinase/phosphatase activities parallel reduced synaptic strength during aging. In: Journal of neurophysiology. Band 80, Nummer 3, September 1998, S. 1567–1570, ISSN 0022-3077. PMID 9744962.

[2] H8, ML9, KN-62 en CKl-7.ref>Grahame Hardie: Protein Phosphorylation : A Practical Approach. 2. Auflage. Oxford University Press, 1999. ISBN 978-0-19-156590-8. S. 37ff.

[3] Gross, Stefan, Rahal, Rami, Stransky, Nicolas, Lengauer, Christoph, Hoeflich, Klaus P. (1 May 2015). Targeting cancer with kinase inhibitors. Journal of Clinical Investigation 125 (5): 1780–1789. PMID 25932675. PMC 4463189. DOI: 10.1172/JCI76094.

[urlDefinition_of_tyrosine_kinase_inhibitor_-_NCI_Dictionary_of_Cancer_Terms-4] Definition of tyrosine kinase inhibitor - NCI Dictionary of Cancer Terms. Gearchiveerd op 11 May 2008.

[5] Jänne, Pasi A., Gray, Nathanael, Settleman, Jeff (2009). Factors underlying sensitivity of cancers to small-molecule kinase inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery 8 (9): 709–23. PMID 19629074. DOI: 10.1038/nrd2871.