Hvordan vemurafenib virker
Det har vist seg at vemurafenib forårsaker programmert celledød i malignt melanom cellelinjer. Vemurafenib avbryter B-Raf/MEK trinnet i MAPK/ERK-signaltransduksjonsveien − hvis B-Raf har den vanlige V600E mutasjonen.
Vemurafenib virker bare hos melanom-pasienter som har en V600E BRAF mutert kreft (det vil si at aminosyren som har posisjonsnummer 600 på B-Raf proteinet, altså at det normale valin er byttet ut med glutaminsyre). Om lag 60% av melanompasientene har denne mutasjonen. Vemurafenib har også effekt mot den mer sjeldne BRAF V600K mutasjonen. Melanomceller uten disse mutasjonene blir ikke hemmet i signaltransduksjonsveien ved å bruke vemurafenib, men paradoksalt vil medikamentet stimulere normal BRAF og kan fremme tumorvekst i slike tilfeller.
Resistens
Tre mekanismer for resistens mot vemurafenib (som dekker 40% av tilfellene) har blitt oppdaget:
- Kreftcellene begynner å overprodusere et overflateprotein PDGFRB som hjelper til å lage en alternativ overlevelse for cellen.
- Et annet onkogen som kalles NRAS muterer og reaktiverer normal overlevelse for BRAF.
- Stromal cellesekresjon av hepatocytisk vekstfaktor (HGF).
Kliniske studier
I en fase 1 med kliniske studier var vemurafenib (da kjent som PLX4032) i stand til å redusere antall kreftceller i over halvdelen av en gruppe på 16 pasienter med avansert melanom, og gruppen som ble behandlet hadde økt median overlevelse med 6 måneder i forhold til kontrollgruppen. I en annen fase 1 studie med pasienter som hadde V600E mutasjonen i B-Raf, viste rundt 80% en delvis eller fullstendig regresjon. Men regresjonen varte bare fra 2 til 18 måneder.
I begynnelsen av 2010 var det en klinisk undersøkelse, fase 1, for solide svulster (inkludert kolorektal kreft), og en klinisk undersøkelse, fase 2 studie for metastatisk malignt melanom, pågikk, og en fase 3 studie (med dacarbazin) hos pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk melanom viste en forbedret progresjonsfri overlevelse.
I juni 2011 ble det rapportert positive resultater fra en studie av fase 3 BRIM3 BRAF-mutert melanom. BRIM3 undersøkelsen rapporterte gode oppdaterte resultater i 2012.
Ytterligere studier er planlagt inkludert i en undersøkelse hvor vemurafenib vil gis samtidig med GDC-0973 (Cobimetinib), en MEKhemmer. Etter de gode resultatene i 2014 er kombinasjonen sendt til Europakommisjonen og FDA for markedsføringstillatelse.
I januar 2015 er det forsøksresultater fra bruk av vemurafenib i kombinasjon med dabrafenib og trametinib for metastatisk malignt melanom.
Bivirkninger
Ved den høyeste tolererte dosen på 960 mg to ganger daglig fikk 31% av pasientene hudlesjoner som kunne trenge kirurgisk inngrep. BRIM-2 studien undersøkte 132 pasienter, og de vanligste bivirkningene var artralgi hos 58% av pasientene, hudutslett hos 52%, og fotosentivitet (lysfølsomhet) hos 52%. For å kunne håndtere bivirkningene var det nødvendig å justere dosen hos 45% av pasientene. Median daglig dose var 1750 mg, noe som er 91% av den høyeste tolererte dosen.
