Acytretyna

Acytretyna

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) kwas (2E,4E,6E,8E)-9-(4-metoksy-2,3,6-trimetylofenylo)-3,7-dimetylonona-2,4,6,8-tetraenowy Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. acitretinum inne kwas 3-metoksy-15-β-karoten-15-owy, etretyna
Ogólne informacje
Charakterystyka fizyczna
żółty lub zielonkawożółty krystaliczny proszek
Wzór Hilla	C21H26O3
Masa molowa	326,43 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	55079-83-9 69427-46-9 (izomer Z,E,E,E) 54757-46-9 (mieszanina izomerów)
PubChem	5284513
DrugBank	DB00459
SMILES CC1=CC(=C(C(=C1C=CC(=CC=CC(=CC(=O)O)C)C)C)C)OC
InChI InChI=1S/C21H26O3/c1-14(8-7-9-15(2)12-21(22)23)10-11-19-16(3)13-20(24-6)18(5)17(19)4/h7-13H,1-6H3,(H,22,23)/b9-7+,11-10+,14-8+,15-12+ InChIKey IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 0,0729 mg/l Temperatura topnienia 228–230 °C logP 6,40
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Niebezpieczeństwo Zwroty H H315, H319, H360, H410 Zwroty P P201, P273, P305+P351+P338, P308+P313, P501 NFPA 704 0 2 0   Numer RTECS RA8460000 Dawka śmiertelna LD50 powyżej 4000 mg/kg (szczur, doustnie)
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	D05BB02
Farmakokinetyka Procent wchłaniania ~72% Biodostępność 35–95% Okres półtrwania 33–96 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek >99,9% Wydalanie 34–54% z kałem, 16–53% z moczem
Uwagi terapeutyczne Stosowanie w ciąży kategoria X Drogi podawania doustnie
Więcej identyfikatorów i właściwości może znajdować się w Wikidanych
Multimedia w Wikimedia Commons

Acytretyna – organiczny związek chemiczny, syntetyczny, aromatyczny analog kwasu retinowego, stosowany głównie w leczeniu objawowym ciężkich postaci łuszczycy oraz zaburzeń keratynizacji skóry.

Mechanizm działania

Mechanizm działania acytretyny nie został, jak dotąd, wyczerpująco wyjaśniony. Wiadomo jednak, że lek wpływa normalizująco na procesy odnowy, różnicowania i rogowacenia naskórka.

Własności farmakokinetyczne

Lek osiąga w osoczu stężenie terapeutyczne po 1–4 godzinach od momentu podania. Pokarm, szczególnie bogaty w tłuszcze, wpływa dodatnio na wchłanianie preparatu. Średnia biodostępność leku wynosi średnio ok. 60%, jest ona jednak silnie uzależniona od czynników osobniczych i może przyjmować wartości od 35% do ponad 90%. Jako że acytretyna jest substancją wybitnie lipofilną, bardzo dobrze penetruje do tkanek, przenika także przez barierę krew-łożysko oraz do mleka matki. Wiąże się z białkami osocza w 99%. Acytretyna metabolizowana jest do postaci izomeru cis (13-cis-acytretyna), który następnie ulega glukoronizacji. Ostatnim etapem szlaku metabolicznego jest odłączanie łańcucha bocznego. Niewielkie ilości leku ulegają biotransformacji w etretynat. Choć sama acytretyna jest całkowicie usuwana z organizmu po 36 dniach, u leczonych tym lekiem należy brać pod uwagę możliwość powstawania etretynatu, którego okres półtrwania wynosi ok. 120 dni.

Wskazania

Lek stosowany jest w leczeniu objawowym ciężkich postaci łuszczycy, przede wszystkim jednak łuszczycy krostkowej, łuszczycowym zapaleniu stawów, łuszczycy erytrodermicznej. Wskazaniem do stosowania leku są również inne, ciężkie i niepoddające się innym metodom leczenia, postacie łuszczycy, a także rybia łuska, łupież czerwony mieszkowy, choroba Dariera.

Lek hamuje rozwój nieczerniakowych nowotworów skóry u pacjentów po przeszczepie narządów i może być stosowany w chemoprewencji nowotworów skóry – u chorych po przeszczepie narządów nowotwory skóry są najczęściej występującymi nowotworami złośliwymi. Dla pozytywnego efektu konieczne jest długoterminowe leczenie acytretyną.

Dowiedziono skuteczności leczenia acytretyną rzadkiego przypadku choroby Grovera.

Szczególne środki ostrożności

Zgodnie z zaleceniami producenta, stosowanie acytretyny u kobiet w wieku rozrodczym jest możliwe dopiero wtedy, gdy spełnione zostaną wszystkie z poniższych punktów:

1. Pacjentka cierpi na ciężką postać łuszczycy lub oporną na inne metody leczenia.
2. Pacjentka zobowiązuje się do ścisłego przestrzegania zaleceń lekarza.
3. Nie stwierdzono u pacjentki przeciwwskazań do stosowania antykoncepcji.
4. Pacjentka akceptuje i stosuje skuteczne metody antykoncepcji w sposób ciągły, począwszy od 4. tygodnia przed rozpoczęciem podawania leku aż do dwóch lat od momentu zakończenia terapii.
5. Podawanie leku może się rozpocząć dopiero w 2–3 dniu następnej, normalnej miesiączki po rozpoczęciu leczenia antykoncepcyjnego.
6. Stwierdzono u pacjentki negatywny wynik testu ciążowego, przeprowadzonego na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się przeprowadzanie takich testów co miesiąc w czasie trwania leczenia acytretyną.
7. Pacjentka została poinformowana o działaniu teratogennym leku.
8. Pacjentka jest świadoma, że powyższych zasad należy przestrzegać w przypadku każdego ponownego leczenia acytretyną, bez względu na to, jak długi był odstęp czasu między poprzednim cyklem leczenia.

Poza tym, należy zwracać szczególną uwagę na:

• chorych na cukrzycę – acytretyna może powodować zmniejszoną tolerancję glukozy, należy więc, przez pierwsze 3 miesiące leczenia, często kontrolować jej stężenie we krwi,
• stan wątroby oraz poziom cholesterolu i trójglicerydów we krwi – w przypadku utrzymujących się niekorzystnych wyników badań należy przerwać podawanie acytretyny lub zmniejszyć jej dawkę.

Przeciwwskazania

Acytretyna, a także jej metabolit – etretynat – działają silnie teratogennie, powodując m.in. odmóżdżenie płodu. Nie wolno stosować w okresie ciąży i karmienia piersią.

• kobiety w wieku rozrodczym, jeśli nie chcą lub nie mogą stosować skutecznej antykoncepcji,
• znaczne upośledzenie czynności wątroby lub nerek oraz wysoki, przewlekły poziom lipidów we krwi,
• nadwrażliwość na acytretynę lub jakikolwiek inny składnik preparatu,
• nadwrażliwość na retinoidy,
• nie podawać łącznie z tetracyklinami, metotreksatem i witaminą A.

Osoby, które były leczone acytretyną, nie powinny być dawcami krwi.

Interakcje

Alkohol etylowy, spożywany w czasie leczenia acytretyną, powoduje zwiększone powstawanie etretynatu. Mechanizm tego działania nie został ustalony, nie wiadomo również, czy i jakie inne substancje mogą brać udział w tej reakcji. Należy więc powstrzymywać się od przyjmowania etanolu przez cały okres leczenia aż do dwóch miesięcy od jego zakończenia. Podawanie łącznie z metotreksatem powoduje zwiększone ryzyko zapalenia wątroby. Acytretyna, podawana łącznie z tetracyklinami, może spowodować wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Lek zmniejsza zdolność fenytoiny do wiązania z białkami. Podczas leczenia acytretyną nie należy podawać witaminy A lub preparatów ją zawierających, ze względu na duże ryzyko wystąpienia hiperwitaminozy A.

Działania niepożądane

Objawy niepożądane pojawiają się u wszystkich chorych leczonych acytretyną i mają związek ze stosowaną dawką. Do najczęstszych objawów ubocznych należą te charakterystyczne dla hiperwitaminozy A, a mianowicie:

• suchość skóry i wysychanie błon śluzowych oczu, nosa, jamy ustnej,
• zapalenie czerwieni wargowej, zajady,
• krwawienia z nosa,
• nietolerancja szkieł kontaktowych,
• bóle kostno-mięśniowe i bóle głowy,
• łysienie telogenowe i zwiększona łamliwość paznokci,
• upośledzenie widzenia nocnego.

Długotrwałe podawanie acytretyny może powodować hiperostozę i zwapnienia pozaszkieletowe. Obserwuje się także wzrost stężenia enzymów wątrobowych, hipercholesterolemię i hipertrójglicerydemię, szczególnie wśród chorych z grup ryzyka.

Preparaty

Dostępne w Polsce preparaty proste to Acitren i Neotigason.

Przypisy

Bibliografia

• J. Podlewski, A. Chwalibogowska-Podlewska, Leki współczesnej terapii, Split Trading, Warszawa 2005, wyd. 17, ISBN 83-85632-82-4