Pierwotnie, miglustat badany był pod kątem przydatności w leczeniu zakażeń wirusowych. Okazało się jednak, że po podaniu doustnym nie można osiągnąć pożądanego stężenia w osoczu, gwarantującego uzyskanie efektu leczniczego bez poważnych działań ubocznych ze strony przewodu pokarmowego. Poza tym, obecne w retikulum endoplazmatycznym enzymy syntezy N-glikanów okazały się dla leku trudno osiągalne.
Mechanizm działania
Choroba Gauchera jest rzadkim zaburzeniem o charakterze metabolicznym, polegającym na niezdolności rozkładu glukozyloceramidu. Prowadzi to do kumulacji tego glikolipidu w lizosomach oraz wystąpienia poważnych i rozległych zaburzeń. Miglustat blokuje działanie syntazy glukozyloceramidu, enzymu uczestniczącego w syntezie wielu różnych glikolipidów, zmniejszając tym samym produkcję glukozyloceramidu.
Syntaza glukozyloceramidu zablokowana przez miglustat. Fioletowym kolorem wyróżniono cząsteczki miglustatu.
Badania kliniczne
Ze względu na fakt, iż choroba Gauchera jest schorzeniem rzadkim, nie udało się uzyskać pełnej informacji co do skuteczności działania miglustatu. Pierwsze, nieporównawcze badanie prowadzono przez 12 miesięcy. Wzięło w nim udział 28 pacjentów. Pod koniec tego okresu leczenia zaobserwowano:
zwiększenie stężenia hemoglobiny średnio o 0,26 g/dl,
zwiększenie stężenia płytek krwi średnio o 8,29·109/l.
Następnie kontynuowano leczenie miglustatem u 18 pacjentów. Po okresie 24 i 36 zbadano korzyści płynące z terapii u 13 pacjentów. Stwierdzono:
zmniejszenie objętości wątroby i śledziony odpowiednio o 17,5% oraz 29,6%,
wzrost liczby płytek krwi o 22,2·109/l,
wzrost stężenia hemoglobiny o 0,95 g/dl.
Drugie badanie obejmowało zrandomizowaną grupę 36 pacjentów, poddanych wcześniej dwuletniemu leczeniu, i polegało na porównaniu skuteczności leczenia miglustatem, preparatem Cerezyme (imiglucerazą) oraz terapii skojarzonej. Badanie trwało 6 miesięcy i wykazało, że:
nie ma znaczących różnic w skuteczności terapii u chorych leczonych miglustatem i imiglucerazą,
leczenie skojarzone nie przyniosło żadnych widocznych korzyści,
w niektórych przypadkach monoterapia miglustatem nie jest wystarczająca.
Wykazano również, że stosowanie dawki niższej niż 300mg może nie przynosić pożądanych efektów leczniczych.
Farmakokinetyka
Miglustat wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając w ciągu 2 godzin maksymalne stężenie we krwi. Nie jest znana całkowita biodostępność preparatu. Pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania leku nawet o 2 godziny, nie wpływa jednak na jego stopień. Lek nie wiąże się z białkami osocza. Metabolizm miglustatu odbywa się w wątrobie i prowadzi do powstania wielu nieaktywnych metabolitów, które w większości są wydalane z moczem. Okres półtrwania leku wynosi 6–7 godzin. Przy niewydolności nerek klirens leku zmniejsza się w zależności od stadium zaawansowania choroby, badania w tym zakresie są jednak ograniczone. Brak danych odnoszących się do pacjentów cierpiących na niewydolność wątroby, poniżej 18 roku życia i w podeszłym wieku (powyżej 70 roku życia).
Wskazania
Miglustat stosowany jest w leczeniu łagodnej lub umiarkowanej choroby Gauchera typu I, w przypadku gdy enzymatyczna terapia zastępcza jest niemożliwa lub niewskazana.
Przeciwwskazania
nadwrażliwość na miglustat lub jakikolwiek inny składnik preparatu,
ciężka niewydolność nerek i wątroby (ze względu na brak badań).
Ostrzeżenia specjalne
Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności leczenia w przypadku ciężkiej choroby Gauchera.
Podczas leczenia należy monitorować stężenie witaminy B12.
Badania na myszach wykazały, że miglustat wywiera niekorzystny wpływ na spermatogenezę, właściwości spermy oraz na płodność. Nie stwierdzono takiego samego oddziaływania leku na zdrowych mężczyzn. Mężczyźni leczeni miglustatem powinni jednak stosować skuteczną antykoncepcję w czasie trwania leczenia oraz do 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Stwierdzono, że u pacjentów leczonych miglustatem częściej występuje neuropatia obwodowa.
Lek przenika przez barierę krew-łożysko. Nie wiadomo natomiast, czy miglustat przechodzi do mleka matki.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia preparatem.
Interakcje
Nie stwierdzono. Ograniczone informacje mówią o tym, że jednoczesne stosowanie miglustatu i imiglucerazy zmniejsza ekspozycję na miglustat.
Działania uboczne
Występują dość często, nie mają jednak nasilonego charakteru. Do najczęstszych działań niepożądanych zaliczyć można:
spadek masy ciała, wynikający z jadłowstrętu i zmniejszenia apetytu, który jest najprawdopodobniej wywołany supresją ośrodka mózgowego odpowiedzialnego za odczuwanie głodu,
Obecnie trwają badania nad wykorzystaniem miglustatu w leczeniu choroby Gauchera typu 3. Miglustat miał być jedynym oficjalnym lekiem przeznaczonym do stosowania u dorosłych i dzieci w chorobie Niemanna-Picka typu C. Producent jednak, w oficjalnym piśmie, zrezygnował z ubiegania się o przyznanie nowego wskazania dla miglustatu.
↑Pastores GM., Barnett NL., Kolodny EH.An open-label, noncomparative study of miglustat in type I Gaucher disease: efficacy and tolerability over 24 months of treatment.„Clinical therapeutics”.8(27),s.1215–1227,sierpień2005. DOI: 10.1016/j.clinthera.2005.08.004. PMID: 16199246.
12Elstein D., Dweck A., Attias D., Hadas-Halpern I., Zevin S., Altarescu G., Aerts JF., van Weely S., Zimran A.Oral maintenance clinical trial with miglustat for type I Gaucher disease: switch from or combination with intravenous enzyme replacement.„Blood”.7(110),s.2296–2301,październik2007. DOI: 10.1182/blood-2007-02-075960. PMID: 17609429.
↑Priestman DA., van der Spoel AC., Butters TD., Dwek RA., Platt FM.N-butyldeoxynojirimycin causes weight loss as a result of appetite suppression in lean and obese mice.„Diabetes, obesity & metabolism”.2(10),s.159–166,luty2008. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2006.00701.x. PMID: 18190430.
↑Schiffmann R., Fitzgibbon EJ., Harris C., DeVile C., Davies EH., Abel L., van Schaik IN., Benko W., Timmons M., Ries M., Vellodi A.Randomized, controlled trial of miglustat in Gaucher’s disease type 3.„Annals of neurology”.5(64),s.514–522,listopad2008. DOI: 10.1002/ana.21491. PMID: 19067373.
↑Patterson MC., Vecchio D., Prady H., Abel L., Wraith JE.Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study.„Lancet neurology”.9(6),s.765–772,wrzesień2007. DOI: 10.1016/S1474-4422(07)70194-1. PMID: 17689147.
↑Galanaud D., Tourbah A., Lehéricy S., Leveque N., Heron B., Billette de Villemeur T., Guffon N., Feillet F., Baumann N., Vanier MT., Sedel F.24 month-treatment with miglustat of three patients with Niemann-Pick disease type C: follow up using brain spectroscopy.„Molecular genetics and metabolism”.2(96),s.55–58,luty2009. DOI: 10.1016/j.ymgme.2008.10.002. PMID: 19013089.
