Urodził się w mieście Newark w stanie New Jersey w konserwatywnej rodzinie żydowskiej. Większość jego wczesnych powieści i opowiadań rozgrywa się w tamtych okolicach.
W 1955, po ukończeniu Uniwersytetu Bucknella, wstąpił do United States Army, w której służył dwa lata. W 1959 opublikował swą pierwszą powieść Goodbye, Columbus, za którą otrzymał prestiżową National Book Award. Światową sławę przyniosła mu jednak skandalizująca powieść Kompleks Portnoya (wyd. 1969).
Od lat sześćdziesiątych swą literacką karierę łączył z pracą naukową. Od 1988 był profesorem w nowojorskim Hunter College.
Oprócz wyżej wspomnianych, jego najbardziej znane powieści to: Operacja Shylock, Teatr Sabata, Amerykańska sielanka. Bohaterem wielu jego powieści jest Natan Zuckerman, uważany za literackie alter ego pisarza.
↑„Bound” w ścisłym tłumaczeniu z języka angielskiego znaczy „związać”, „przywiązywać”. W tym wypadku Zuckerman Bound oznacza serię publikacji ściśle związanych z Rothowskim bohaterem.